瑞德西韦到底是不是新冠肺炎特效药?中美两国临床试验数据同日公布,结果大相径庭

作者丨卢伊 编辑丨孙杨

万众瞩目下,中国首个瑞德西韦临床试验结果正式公布。

遗憾的是,没有什么惊天反转,结果依然显示,该药对重症新冠患者无明显临床改善。

4月30日凌晨,相关结果由顶级医学期刊《柳叶刀》在线发表。

该试验由中日友好医院副院长曹彬教授牵头,对武汉237名符合条件的成年重症患者,进行随机双盲对照试验。其中,158人接受瑞德西韦注射治疗10天,79人则注射相同剂量的安慰剂,以评估该药对重症患者的疗效。

但结果显示,受招募患者数比预期少等因素影响,与安慰剂相比,使用瑞德西韦既不能加快重症新冠患者的康复速度,也无法减少患者死亡,其有效性仍待进一步研究。

“这不是我们期待的结果。”曹彬说。

但是,就在同一天,两份来自美国的临床研究,却指向另一种可能:瑞德西韦可加快新冠患者康复速度,其恢复时间较安慰剂组缩短了31%。

该研究的领导者——美国国立过敏和传染病研究院(NIAID)主任安东尼·福奇称,尽管更多数据仍待分析公布,但该结果“已经证明有一种药物能够阻断新冠病毒”。

对此,美国总统特朗普也连称,这是一个“非常积极的事件”,并希望美国食品药品监督管理局尽快批准瑞德西韦用于新冠治疗。

为何中美同日公布的结果会截然不同?瑞德西韦疗效最终能否坐实?这些喜忧参半的结果,又为解答上述问题增添更多不确定性。

瑞德西韦到底是不是新冠肺炎特效药?中美两国临床试验数据同日公布,结果大相径庭

中国首个临床试验3月中旬已停滞,实际入组患者数仅为预期一半,药物对重症患者无明显临床改善或抗病毒作用,专家:无法证明是否有效

4月30日,比原计划迟了3天,中国首个瑞德西韦临床试验结果终于在《柳叶刀》上发布。

自今年2月起,该试验便采用随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究方式,在湖北武汉10家医院,招募了237名重症新冠患者。他们年龄均在18岁以上,入组前发病时间在12天内,且30天内未参与其他新冠药物试验治疗。

试验中,研究人员以2﹕1的比例随机分配患者,158人为试验组,需接受10天瑞德西韦静脉注射,其余79人则接注相同剂量的安慰剂,以评估瑞德西韦对重症患者的疗效与安全性。

但与公众预期不同的是,结果发现,与安慰剂组(23天)相比,使用瑞德西韦患者的临床改善时间(21天)并无明显差异。类似情况,同样出现在两组的输氧、住院、出院和死亡天数,及患者体内病毒载量下降情况等关键指标上。

而在减少患者死亡方面,瑞德西韦也未见明显效果。22名患者注射瑞德西韦后死亡,病死率为14%,这些数字在安慰剂组中则分别为10人和13%,二者无统计学差异。

此外,该研究还显示,66%的患者用药后出现不良反应,安慰剂组则为64%,还有18名患者用药后因不良反应提前退出。

研究结论称:尽管静脉注射瑞德西韦方案可耐受,但对重症患者无明显临床改善或抗病毒作用。

“这不是我们期待的结果。”曹彬说。

但对外界而言,这一结果,显然已不再令人意外。

一周前,世卫组织网站曾意外披露该试验结果,已为此次揭盲提前打了“预防针”。

对比网站截图发现,患者临床改善时间、风险比、病死率、不良反应发生率等主要数据结果,均与此次正式发布的数据一致。

那时,世卫组织网站对此结果已有判定:“阴性(negative)”,即可认为治疗无效。

尽管事后世卫组织回应称,数据为“无意间(inadvertently)”发布,并在发现错误后立即删除,但此事仍使研发该药的吉利德公司,股价当晚跳水近5%。

吉利德公司随即曾声明称,由于该试验入组率低而提前终止,不足以得出具统计学意义的结果,研究结果尚无定论。但此次,吉利德方面却未发一言。

公开资料显示,该试验由曹彬团队牵头,原计划招募453名重症新冠患者,同期开展的还有一项针对轻、中症患者的临床研究。

这些临床数据将由一个独立安全委员会分析评估,委员会由5名中外学者组成。记者调查发现,外国学者包括英国兰卡斯特大学数学与统计学院教授Thomas Jaki,牛津大学纳菲尔德医学院教授Peter Horby,和美国弗吉尼亚大学医学与病理学院教授Frederick hayden。后者曾公开表示,其认为中国重症患者试验失败是“不正确的(not correct)”

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2月6日,试验在武汉正式启动,首位受试者开始接受200mg瑞德西韦静脉注射,此后9天,注射剂量将减至100mg。

几乎同时,大量临床试验也在国内上马,与瑞德西韦项目“争抢”受试者。其中既有克力芝、法匹拉韦、阿比度尔等备受瞩目的候选药物,也有豆浆、太极拳、点穴气功等“令人迷惑”的选项。

由于招募条件略显苛刻,当时便有业内人士担忧,瑞德西韦或在华面临病人招募难题。

2月24日,隐忧得以验证。世卫组织总干事高级顾问布鲁斯·艾尔沃德称,曹彬曾告诉他,由于病人数量减少,且多种“未见得有多么大的希望”的药品开展临床试验研究,挤兑了试验资源,招募病人难上加难。

艾尔沃德当时非常看好瑞德西韦,呼吁“必须优先进行那些可能帮我们更快拯救生命的研究项目”。

3月初,曹彬在一次线上访谈中透露,瑞德西韦重症研究已招募超230例患者,达到中期分析所需的样本量。他期待他们都能到达临床终点,从而出现可让独立委员会提前叫停试验的节点(如证实药物有效或有害),届时将无需按原计划招募大量患者。

但研究论文显示,中期分析并未如愿开展,便中途“放弃(abandon)”了。

3月12日,由于武汉疫情得以控制,试验团队无法招到符合要求的重症患者,独立委员会据此建议,提前终止试验,并自3月29日起分析数据。

彼时,招募患者数共计255人,但实际入组的,只有237人,再减去一名入组后退出的受试者,最终只剩236人,仅为预计入组患者数的一半,此举也导致统计功效从80%降至58%。

4月10日,试验团队在全球最大临床试验注册库ClinicalTrials.gov上,将该实验状态改为“终止(Terminated)”,理由为:“中国新冠疫情已被良好控制,无法招募符合要求的患者入组。”

一连串的“意外”下,入组人数不足,试验结果不理想,已是意料之中。

但爱丁堡大学临床研究中心主任John Norrie认为,该试验研究设计和执行情况都不错,但由于试验提前终止,研究“支持力度不足(underpowered)”,无法为其有无疗效提供确切结论,即“既不能证实瑞德西韦具一定临床效果,也无法排除其可能有效。”

Norrie亦称,由于该试验结果无法提供具显著统计学意义的证据,此前世卫组织网站提前将该试验结果定为无效的做法是“错误的(mistaken)”,他同时期待更多仍在进行的瑞德西韦临床试验数据能尽早发布。

美国试验结果更积极,患者康复时间缩短1/3,特朗普称赞此事“非常积极”,呼吁尽快获批治疗,专家称此举或评判标准宽松

令人意外的是,同日,两份美国主导的瑞德西韦研究数据,却释放出与中国结果截然相反的信号。

其中,最积极也最引人关注的数字,出自美国白宫。

北京时间4月30日凌晨,白宫记者会上,福奇透露,由该机构主导的一项临床试验,早期结果“非常积极”,表明用瑞德西韦治疗可适当加快新冠患者康复速度。

据了解,该试验为美国首个针对新冠潜在药物的临床试验,由NIAID牵头发起,全球68个研究中心陆续参与。试验自2月21日启动,对美国、德国、丹麦、西班牙、希腊等国家招募的1063例患者进行随机对照双盲试验。

瑞德西韦到底是不是新冠肺炎特效药?中美两国临床试验数据同日公布,结果大相径庭

初期结果显示,接受瑞德西韦治疗的患者的中位康复时间为11天,而安慰剂组则需15天。这意味着,瑞德西韦可使新冠患者的康复时间缩短31%。

“尽管31%的改善幅度不是很大,却是一个重要的概念验证,它证明有一种药物能够阻断新冠病毒。”福奇说。

此外,试验组和对照组的病死率分别为8%和11.6%,提示瑞德西韦或能提高患者存活率。不过,福奇提醒称,这仅是试验早期数据,完整结果仍待进一步分析,经同行评审后发表,但即使更多数据出来,数字或有变化,而结果不会改变。

这也使福奇回想起34年前,当全球对艾滋感染束手无策时,是NIAID团队首先完成了抗艾药物齐多夫定的临床随机双盲试验,并取得良好效果,标志着全球首个抗艾药物问世。

福奇娓娓讲述时,特朗普一直在其身侧。尽管此前数周,二人就美国抗疫问题摩擦不断,特朗普甚至转发过“解雇福奇”的推文,但这次,二人却在瑞德西韦疗效方面达成一致。

作为瑞德西韦的支持者,特朗普连称“肯定是积极的,这是一个非常积极的事件”,并希望美国FDA能尽快批准该药用于新冠治疗。

《纽约时报》援引该机构一位高级官员表态的话称,FDA可能很快就宣布瑞德西韦的紧急使用授权,使其可用于治疗新冠患者。同时,FDA已就患者供药问题,同吉利德公司展开讨论。

“NIAID进行的全球安慰剂对照试验结果是积极的。”吉利德公司董事长兼首席执行官Daniel O'Day在一份公开信中评价称。

就在福奇兴奋地公布美国数据前数小时,吉利德公司主导的一项针对新冠重症患者的III期SIMPLE临床试验数据也得以发布。

该试验评估住院的新冠重症患者中,分别接受瑞德西韦5天或10天注射治疗的效果。初始阶段中,397位患者按1:1随机分配治疗方案,结果表明,两组患者临床改善相似。

“这些研究结果是对NIAID研究数据的补充,有助于确定瑞德西韦的最佳治疗疗程。”吉利德公司首席医疗官MERDAD Parsey博士称,部分患者或可将疗程从10天缩短至5天,不仅可使在现有药物供应量下,能够接受治疗的患者数大大增加,也可帮助医务人员治疗更多急需帮助的患者。

据了解,该研究正在全球180个试验点进行,覆盖美国、中国(包括香港和台湾地区)、意大利、日本、法国、德国、韩国、荷兰、新加坡、西班牙、瑞典、瑞士和英国等国,且近期将加入扩展阶段,额外招募5600名患者入组。

不过,由于该试验并未设置安慰剂对照组,该结果无法为该药是否有效,提供明确证据。

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针对中美临床试验为何结果迥异,曹彬在接受内地媒体采访时称,这主要是由于二者研究终点不同,相当于是两个完全不同的研究,不具有可比性。

公开资料显示,中国试验的主要研究终点指标为临床改善所需时间,即28天内,患者出院或实现临床改善所需的时间。

为此,研究人员制定了一套六级评分系统,出院为1分,死亡为6分,分数越低,状况越好。经一段时间的治疗与观察后,若患者得分减少≥2分或康复出院,即视为临床改善。

而美国研究则为29天内患者临床恢复时间,患者恢复仅限三种情形,评判标准比中国更为宽泛。

据报道,曹彬举例称,临床试验就像高考,由于要求和评判标准不同,同分不见得能考入同水平的大学。

“瑞德西韦也算是个好孩子,一开始我们想象它是清华北大的苗子,但实际上它上不了,家长对它要求太高了。”曹彬说。

这一观点,与复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏的观点相近,后者曾公开表示,“瑞德西韦可以算是有效药物,但不是特效药。”

“人民的希望”能否成真,仍待时间检验

至今,人们仍未能找到足以攻克新冠病毒的特效药,甚至都没有任何一款药物,被证实有效。

从克力芝、双黄连、到阿比度尔,希望一再破灭。其间,新冠病毒迅速占领世界每一个角落,至今,全球累计确诊人数已突破320万,并致近23万人死亡。

我们真的太需要一款灵丹妙药,扫清瘟疫。

瑞德西韦的出现,的确一度带来很大希望。

这种从未被批准用于治疗任何疾病,也未在任何一国获批上市的药物,原本是为抗击埃博拉而生,但在非洲,临床试验失败了。

直至此次新冠疫情暴发,多项体外和动物研究显示,该药可阻断病毒复制,随即一跃成为最有希望的潜在疗法之一,甚至曾被世卫组织点名“可能有预期效力”。

由此,全球陆续启动7项临床试验,其中两项由中国团队发起。吉利德则在月中公布称,已备足150万剂瑞德西韦,可满足14万个疗程的使用,并预计今年年底供应量可满足100万个疗程。

社交网站上,瑞德西韦一度被称作“人民的希望”,取自其英文名称“Remdesivir”的谐音,承载着人们的厚望,也伴随着诸多不切实际的传言与传说。

有人说美国总统特地给中国送药,有人说用药才24小时内就让病人起死回生,类似传言,一再流传于网络世界。

剥去这些“粉丝滤镜”,真实的科研成果也在回应着人们心中的期待。

自1月31日,权威医学期刊《新英格兰医学杂志》报道美国首例确诊新冠患者住院6天内,病情不断加重,注射瑞德西韦次日后,病情极大改善,不再需要吸氧等情况以来,有关瑞德西韦或有效治疗新冠的积极信号不断。

尤进入4月,有关消息更为密集。

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如4月10日,一份采用同情用药的方式,为53名重症患者注射瑞德西韦的研究结果发现,大多数患者获得临床改善。其中,68%的患者在氧气支持水平上得到改善,过半需要机械通气的患者可以拔管,还有近半患者出院,病死率低于以往研究,提示瑞德西韦对重症患者“可能有临床益处”。

4月17日,美国芝加哥大学意外泄露的一组试验数据同样显示,125名新冠患者经治疗后,多数在治疗6天后出院,且接受瑞德西韦治疗后,患者高热和呼吸道症状可迅速恢复,部分使用呼吸机的患者用药仅1天,就能够恢复自主呼吸。

尽管这些数据结果令人振奋,但我们必须要承认且接受的科学事实是,目前仍未有任何经同行评审后正式发表的临床试验结果,能够证实该药应对新冠疫情有效,甚至是“神药”、特效药。

即使是已公开发表的研究,也存在未设置安慰剂对照组的局限性,否则正如曹彬团队所言,“我们无法得知患者病情的改变是由于瑞德西韦本身的疗效,还是Covid-19本身疾病自然转归的作用或瑞德西韦的安慰作用。”

而瑞德西韦的研发者——吉利德公司坦言,过去两个月里,大家都满怀希望,等着用科学解读瑞德西韦,尽管过程中有一些线索,但唯有通过临床试验,才能为该药能否安全有效地攻克新冠病毒提供答案。

“今天,我们仅获得了一些初步的答案。”吉利德方面表示。

“人民的希望”能否成真,仍有待时间检验。

在此之前,再让子弹飞一会儿吧。

*本文由#树木计划#作者观象台创作,在今日头条独家发布,未经授权,不得转载。

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