“人民的希望”瑞德西韦临床试验前瞻

自从《新英格兰医学杂志》报道了瑞德西韦成功治愈美国首例新型冠状病毒肺炎患者的消息以来,国内媒体纷纷跟进,并以其谐音(Rem-de-si-vir),将瑞德西韦命名为“人民的希望”。全球眼光都在期待瑞德西韦治疗COVID-19的临床结果。早期,来自芝加哥的一项研究观察表明,瑞德西韦针对COVID-19患者效果良好,可前几天,泄露于WHO的消息让不少人对瑞德西韦的期望落空。瑞德西韦究竟怎么样,人们心中的疑问加重,本月底即将公布一项针对重症患者的临床结果,会有怎样的结果,十分期待。

该研究是一项随机、开放的多中心临床试验,申办方为吉利德科学,这一研究主要针对重症、危重症新冠肺炎患者,比较使用瑞德西韦5天或10天后的治疗结果和安全性。需要说明的是该研究初期仅计划纳入400名受试者,后来吉利德扩大规模至6000名受试者,据吉利德公布的消息,该研究结果预计在4月下旬公布。

在公共卫生事件的影响下,与该药相关的消息刺激吉利德科学的股价持续走高。2月3日至4月17日,吉利德科学股价涨约30%。然而,有分析师警告称,不要对瑞德西韦期待过高,因为缺乏该药物有效性证明的关键证据。4月24日凌晨意外泄露于WHO网站的消息令吉利德股价暴跌,但研究结果提前出路的消息,使得周五吉利德股价又上涨2.39%,达到79.64美元。

怎么看待该临床试验?

很明确,该针对COVID-19重症患者的临床试验没有设置对照组,这就显得整个试验几乎没有科学价值,研究结果并不能使人们清楚地知道该药是否有效,反而会使情况更加混乱,按照设计,唯一的随机化是治疗的持续时间:5天或10天。如果没有真正的对照组,将很难确定瑞德西韦是否有效。还有人建议FDA不能考虑批准瑞德西韦治疗冠状病毒。

即使如此,FDA前专员,美国企业研究所研究员Scott Gottlieb却为吉利德科学的该研究辩护,他指出,该临床试验的公开标签意味着医生和患者都知道谁在服用该药,谁没有,且瑞德西韦更多的临床试验仍在进行中,瑞德西韦的有效性还有赖于在中国和美国展开的试验数据,先不要定论,静待下一步结果。

吉利德公司称,在大流行的早期阶段,公司能提供的瑞德西韦和安慰剂都很有限,公司优先生产活性药物而不是安慰剂,并且也向中国和美国NIAID提供了安慰剂,用于他们对瑞德西韦的研究。考虑到正在进行或即将开始的三个随机、安慰剂对照试验,吉利德将自己申办的临床研究设计为开放标签。

也有人或许针对吉利德比较瑞德西韦治疗5天或10天后疗效的这种策略提出了意见,观点是无效的药物怎么都是无效的,而非常有效的药物却能始终如一地发挥作用。只有10天后的疗效越好,或者副作用越大,这项研究才会有明确的结果。

该研究有什么可期待

由吉利德申办的该项COVID-19研究涉及152个不同临床试验地点的大约6000名参与者。预计本周将公开的主要是包括至少400名患者的数据,并统计比较瑞德西韦两个治疗组(为期5天 VS.10天疗程)患者的改善情况。

据芝加哥大学的相关研究人员透露该研究的相关细节,称入组的多为重症患者,大多数人会在6天后出院,治疗很少需要10天,也许3天就够,也就是说治疗时间不必是10天。如果芝加哥的经验在参与吉利德研究的其他医院中都成立,那么瑞德西韦两个治疗组在临床改善方面几乎没有差异,甚至没有差异,这两个治疗组数据没有可比性,10天 VS. 5天的试验设计没有意义。

即便这样,这种试验设计还有可挖掘的吗?当然。

吉利德还可以根据疾病的严重程度、症状的发作或开始治疗的速度,针对不同类型瑞德西韦治疗组患者的临床改善时间进行额外分析。没有对照数据,这些数据将很难自行解释。

一种方法是:与其他试验进行比较,例如3月18日发表在《新英格兰医学杂志》的一项关于使用洛匹那韦/利托那韦治疗重症COVID-19的临床试验结果(失败)。这是第一个正式发表的有关新冠肺炎治疗的临床试验结果。该试验在中国进行,参加临床试验的患者总共有199名,结果显示,洛匹那韦在改善临床效果方面优于标准治疗31%,但结果无统计学意义。死亡率差异五显著意义,洛匹那韦治疗的患者中有19%在一个月后死亡,而标准护理患者中这一比例是25%。洛匹那韦治疗的患者中有79%在一个月内治愈,但与对照组70%的治愈率相比,数据仍无显著差异。患者的高康复率应该是意料之中的,而瑞德西韦充其量是一种温和有效的抗病毒药物,在治愈率上应该不会有太大的影响。

建议吉利德发布数据时,可以使用洛匹那韦试验的对照组作为公认的粗略比较。在第7天,接受标准护理的患者中有2%表现出临床改善,在第14天时增加到30%,在第28天时增加到70%。如果瑞德西韦在这些结果上有所改善,则可能在第14天将获得双倍效果的临床改善。

抗病毒药物越早投入使用效果越早出现,这就是吉利德申办该针对重症COVID-19临床研究的原因。预计该公司将在本周晚些时候宣布结果时报告死亡率。如果瑞德西韦能将死亡率从其他研究报告20%的中间水平降低到10-15%,这也说明了瑞德西韦可能的益处。

不同临床试验之间的比较可以帮助大家更清楚地了解瑞德西韦的功效,拿出证据说服FDA批准该药物还为时尚早,期待随后的临床试验数据吧。

中国重症数据怎么回事

上周泄露在WHO网站上的消息说在中国进行的重症患者中瑞德西韦治疗组和对照组的死亡率分别为13.9%和12.8%,差异无统计学意义。这一消息使得吉利德股价大跌。但也会有人说这只是研究的摘要,WHO并没有发布完整的数据,完整的手稿可能会有所不同。

据透露,在这项研究中支持瑞德西韦某些疗效的一个关键数字是一个称为危险比(hazard ratio)的统计数字。据相关报道,该研究中该数字是1.23,而研究原计划应是1.4,也就是说瑞德西韦在中国的重症试验没有显示出有效性。

小结

在公共卫生紧急事件下,我们需要一款有效药对抗病毒。笔者通过有限的资料分析的结果并不是很乐观,有试验设计瑕疵,有时间紧迫性这样的现实因素。与此同时我们也要考虑到现实情况,比如在全球新冠肺炎患者病例数不断增长的情况下,尤其美国从3月中旬开始病例数激增,面对锤死挣扎,新冠患者得知有某某有效药时,谁愿意当一只小白鼠被纳入安慰剂组,况且,吉利德也说明了把有限的资源投入到后期大型安慰剂对照试验中了,因此,对照组这个坎也就这样吧,毕竟还有进一步的临床结果会还大家一个更清晰的结果。瑞德西韦究竟有怎样的COVID-19治疗效果,请大家期待后续的双盲安慰剂对照试验吧。

参考资料

1. 新英格兰医学杂志官网

2. https://www.statnews.com

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