瑞德西韦黯然离华,清肺排毒汤荣升特效药

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按计划,中国瑞德西韦临床试验将于4月27日,也就是试验开始的近3个月后正式揭盲,结束各方的猜测。

然而,临近这一天,试验却悄然停止。4月15日,美国临床试验数据库网站更新信息显示,在中国进行的瑞德西韦治疗重症新冠肺炎临床试验已经于3月30日终止,最终招募患者数仅为237人,另一项针对轻/中症患者的临床试验则显示已经暂停。

4月11日,瑞德西韦研发企业美国吉利德科学公司(下称吉利德)发布的公开信亦称,该试验停止的原因为入组停滞。

2 月 4 日,吉利德的 2843 箱瑞德西韦药物就已经运抵北京,瑞德西韦是被世界卫生组织认为是当时唯一可能抗击新冠病毒的药物。“人民的希望”是网友对瑞德西韦英文名 Remdesivir 的谐音,也表达了民众对此药的期待。

临床试验计划招募700余名新冠肺炎患者,旨在以最严谨的方式评价该药物疗效,为中国乃至全球抗疫指引方向。

然而,早在2 月 24 日的新闻发布会上,世界卫生组织透露,瑞德西韦临床试验牵头人、中日友好医院曹彬说其项目现在招募病人变难了,不仅是因为病例减少了,同时诸多没有太大希望的其他研究挤兑了试验资源。

最有希望的新冠病毒药物临床研究,入组者远未能满足需求。反观另一面则是熙熙攘攘的热闹局面:从 1 月 23 日到 2 月 27 日,在中国临床试验注册中心新型冠状病毒肺炎临床研究索引中已经有 271 个结果。

不过,除了中国,还有几项临床试验已经启动,目前,吉利德正在美国、亚洲和欧洲的新型冠状病毒肺炎高发地区进行两项三期研究。其中一项研究针对重症患者,另一项研究针对中症患者。这些研究要回答的众多问题之一是治疗时间是否可以从10天缩短到5天。

美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)于2月21日开始了一项全球试验。该试验将随机分配患者使用瑞德西韦或安慰剂,以对照比较试验结果。该试验正在入组约800名具有不同症状的患者。世界卫生组织也在进行一项全球试验,名为Solidarity,Inserm DisCoVeRy试验最近已在欧洲开始。

下图中可以看到瑞德西韦各项试验的汇总和预期的数据公布时间。

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与普通人想象的,吃药,等10天看结果,这么简单干脆利落的试验完全不同,针对瑞德西韦的研究中,问题不仅仅是它对新型冠状病毒肺炎是否安全且有效,还有它对哪些患者表现出活性,患者应该接受多长时间的治疗,以及在疾病的哪个阶段治疗收益最大。为了这些答案,需要进行多种类型的研究,涉及多种类型的患者。

4月12日,曹彬在被问到如果再做一次临床试验,自己会如何调整设计方案时,曹彬教授表示:“临床试验要看研究目的是什么,如果是为了验证药物的安全性,我觉得单组设计也可以;但如果要验证药物的有效性,就需要有对照组。当然最严格的就是安慰剂对照,安慰剂的设计也是我们一开始的研究设计的思路,如果我们现在重新设计,我们还是想这样。”

曹彬教授强调,只有安慰剂对照,才能有效地避免研究者的主观性;如果不设盲,就容易误把病人的疗效归功于研究成果,把病人的恶化归咎于疾病的进展。

“研究人员会很有意识的去选预后较好的病人,所以我们必须非常客观。”曹彬教授表示,“如果我们只做开放性的试验,只看单组病人的情况,这个临床试验是非常不科学的。”

同样,美国国立卫生研究院下属国家过敏症和传染病研究所主任安东尼 · 福奇 (Anthony Fauci) 称,美国迫切需要一种安全有效的新冠肺炎疗法,而随机的安慰剂对照临床试验是判断试验性疗法的黄金标准。

福奇提到的金标准是现代医学的内容。与传统医学的不同处是,循证医学并不依赖于经验主义或过往案例,随机对照试验才是循证医学证据的主要来源。

比如北京大学第一医院呼吸和危重症医学科主任王广发口中对其有效的“洛匹那韦利托那韦片”,该药曾在国家卫生健康委员会颁布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第二版)》中被推荐试用。然而在上海市公共卫生临床中心团队发表于《中华传染病杂志》的研究中未发现该药能改善症状。

《常用抗病毒药临床无效结果出来了》

在临床试验中,RCT(随机对照临床试验)通常被认为是临床证据(Clinical Evidence)中的金标准。在牛津循证医学中心制定的证据等级中,RCT位于证据强度最高的金字塔顶端。

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而疫情之初引发另一起轰动的“双黄连”事件,其证据等级处在金字塔的底端。

而此次疫情,“三药三方”,“三药”即金花清感颗粒、连花清瘟颗粒和胶囊、血必净注射液,几乎都缺席了“临床试验”的过程,就投入抗疫。

中国试验遭遇重挫,国外却传来瑞德西韦抗新冠病的积极结果。4月11日,首个瑞德西韦抗新冠病毒效果的研究发布在《新英格兰医学杂志》上,结果显示,使用瑞德西韦后,53名重症和危重症COVID-19患者中,68%的患者症状得到缓解,死亡率为13%。

这一研究在同情用药条件下进行,意味着试验并非对照进行,数据也存在局限,仍在一定程度上提示了瑞德西韦的有效性。

随后,美国时间4月16号下午,一则发表在STAT News上的消息,让制药公司吉利德的股票大涨16%!

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芝加哥医学院传染病专家Kathleen Mullane透露,瑞德西韦(Remdesivir)在芝加哥的临床试验取得重大突破,入组的125名新冠患者在接受了瑞德西韦的治疗后,发热和呼吸道症状得到改善后出院,只有2人死亡。出院率高达99%!

吉利德官方也出面证实了该新闻的真实性。随后华尔街日报也报道了这一消息!

Mullane教授说明,在这个3期临床试验中,总共招募了125名新冠患者,其中113人为重症,所有患者均每天注射瑞德西韦。她还表示,几乎所有患者都在不到一周内就出院了,小部分患者住院时间达到10天。目前,大多数人已经出院。

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不过,需要强调的是,本次公布结果不包括与安慰组的比较。而且这也仅仅是一个临床中心的数据,依据这些信息判定瑞德西韦的治疗效果并不合适。

吉利德官方也说明,目前从统计学角度尚不足以确定瑞德西韦作为新型冠状病毒肺炎治疗药物的安全性和有效性。还需要接下来一个月内新的数据的支持。美国的重症结果将于4月下旬正式公布,中症结果将于5月下旬公布,而由美国国家过敏和传染病研究所(NIH)主导的一项瑞德西韦与安慰剂双盲随机对照试验也将于5月下旬公布结果。

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《美国医学会杂志》也发文声明,迄今为止还没有证据表明存在治疗新冠肺炎的特效药。瑞德西韦目前也尚未在全球任何国家获得批准,对于治疗新型冠状病毒肺炎的安全性或有效性尚不明确。

不过,就在之后的4月17日,中国已经宣布找到了特效药:

《新冠特效药终于还是来了!》

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