重磅!首个瑞德西韦临床试验结果出来了 !

4月11日,吉利德科学在《新英格兰医学杂志》上发布了瑞德西韦(remdesivir)首个临床试验结果。

此次结果是重症新冠病毒肺炎(COVID-19)患者采用同情用药(compassionate use)的方式获得瑞德西韦治疗的试验结果。

在接受同情使用瑞德西韦治疗的严重Covid-19住院患者中,在总共53例患者中,有36例(68%)观察到临床改善。由于是同情使用,所以没有对照组试验。

重磅!首个瑞德西韦临床试验结果出来了 !

瑞德西韦(Remdesivir)是此次新冠肺炎疫情中最知名的药物之一,是一种抑制病毒RNA聚合酶的核苷酸类似物前药,已显示出抗SARS-CoV-2的体外活性。以下为此次试验的情况,也是目前为止最新和首次发表的结果,更多疗效还要等待更多全球各地的试验结果揭盲。根据ClinicalTrials.gov 的注册显示,由曹彬教授牵头的瑞德西韦在武汉的临床试验预期是4月27日结束。

试验方法

以同情使用的方式向住院Covid-19(由SARS-CoV-2感染引起的疾病)的患者提供了瑞德西韦。患者是确诊为SARS-CoV-2感染的患者,他们在呼吸周围空气或接受氧气支持时的氧饱和度为94%或更低。患者接受remdesivir的10天疗程,包括在第1天静脉内给药200mg,随后在其余9天的治疗中每天100mg。该报告基于2020年1月25日至2020年3月7日期间接受remdesivir的患者的数据,并具有至少随后1天的临床数据。

结果

在接受至少一剂瑞德西韦的61例患者中,有8例无法分析的数据(包括7例无治疗后数据的患者和1例有给药错误的患者)。在分析了53位患者的数据中,美国22位,欧洲和加拿大22位,日本9位。有30名患者(57%)正在接受机械通气,而4名(8%)正在接受体外膜氧合(ECMO)。在18天的中位随访中,有36例患者(68%)的氧气支持水平有所改善,其中30例(57%)接受机械通气的患者中有17例已拔管。共有25例患者(47%)出院,7例患者(13%)死亡;在接受有创通气的患者中,死亡率为18%(34中的6),而未接受有创通气的患者为5%(19中的1)。

结论

在接受同情使用瑞德西韦瑞地昔韦治疗的严重Covid-19住院患者中,在53例患者中有36例(68%)观察到临床改善。疗效的测量还将需要进行随机、安慰剂对照试验。

自2019年12月报告第一例病例以来,SARS-CoV-2的感染已成为全球大流行病。Covid-19正在全球范围内压倒一切地流行。SARS-CoV-2感染的症状差异很大,从无症状疾病到肺炎和危及生命的并发症,包括急性呼吸窘迫综合征,多器官功能衰竭以及最终死亡。老年患者和患有呼吸道或心血管疾病的患者似乎有发生严重并发症的最大风险。

在缺乏行之有效的有效疗法的情况下,当前的管理包括支持治疗,包括有创和无创氧气支持以及抗生素治疗。此外,许多患者接受了非处方或同情疗法,包括抗逆转录病毒药物,抗寄生虫药,抗炎化合物和恢复期血浆。

Remdesivir对几种病毒家族的成员具有广谱活性,包括丝状病毒(例如埃博拉病毒)和冠状病毒(例如SARS-CoV和中东呼吸综合征冠状病毒[MERS-CoV]),并且已在非临床模型中显示出预防和治疗功效这些冠状病毒。体外测试还显示,瑞德西韦具有抗SARS-CoV-2的活性。根据此前针对大约500人的经验报告,包括健康志愿者和接受急性埃博拉病毒感染治疗的患者,它似乎具有良好的临床安全性。

方法

吉利德科学公司于2020年1月25日开始接受临床医生同情使用remdesivir的要求。为提出要求,临床医生填写了一份评估表,其中包含有关患者的人口统计学和疾病状况信息。保留了通过逆转录酶-聚合酶链反应测定确认SARS-CoV-2感染且住院时呼吸空气中的氧饱和度为94%或更低的住院患者的请求支持。此外,要求患者的肌酐清除率每分钟超过30毫升,并且血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)的水平低于正常范围上限的五倍,并且他们必须同意不对Covid-19使用其他调查代理。

在批准的病例中,计划的治疗是10天疗程。临床医生应酌情提供支持治疗。随访应在开始使用瑞德西韦治疗后至少28天或直至出院或死亡为止。此处报告了截至2020年3月30日收集的数据。此开放标签程序没有预定的患者数,部位数或病程。该分析中包括的某些患者的数据先前已有报道。

研究评估

从第1天到第10天每天都要报告患者对氧气的需求量,不良事件和实验室值的数据,包括血清肌酐,ALT和AST,并在第28天之前收集其他随访信息。尽管该程序没有预先设定的终点,但我们对关键临床事件的发生率进行了量化,包括对氧气支持要求的变化(环境空气,低流量氧气,鼻高流量氧气,无创正压通气[NIPPV],有创机械通气和体外膜氧合(ECMO)),出院并报告不良事件,包括导致治疗中断,严重不良事件和死亡的不良事件。

计划监督

每位接受瑞德西韦治疗的患者均获得监管机构审查委员会或独立道德委员会的批准,并根据当地法规获得所有患者的同意。该程序由赞助商(Gilead Sciences)根据协议设计和实施。发起人收集了数据,监督了程序的进行,并进行了统计分析。所有作者都有权访问数据,并对报告数据的完整性和完整性承担责任。该手稿的初稿是由吉利德科学公司(Gilead Sciences)雇用的一位作家与其中一位作者共同编写的,并征求了所有作者的意见。

患者特征

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上述表格显示了53例患者的基线人口统计学和临床特征。美国(22位患者),日本(9位),意大利(12位),奥地利(1位),法国(4位),德国(2位),荷兰(1位),西班牙(1位)和加拿大( 1)。共有40例患者(75%)为男性,年龄范围为23至82岁,中位年龄为64岁(四分位数范围为48至71)。大多数患者(34 [64%])接受有创通气,其中30例(57%)接受机械通气,4例(8%)接受ECMO。

死亡

53例患者中,有7例(13%)在完成瑞德西韦治疗后死亡,其中34例患者中有6例(18%)接受有创通气,19例患者中有1例(5%)接受无创氧疗。瑞德西韦起始至死亡的中位间隔为15天(四分位间距为9至17)。自入院之日起的总死亡率为每100住院天0.56(95%CI,0.14至0.97),接受有创通气的患者之间无显着差异(每100住院天0.57;95%CI,0至1.2])。接受无创通气的患者(每100住院天0.51;95%CI,0.07至1.1])。在70岁或以上的患者中死亡风险更大(与70岁以下的患者相比,危险比为11.34;95%CI为1.36至94.17)以及基线时血清肌酐较高的患者(每名患者的危险比)毫克每分升1.91;95%CI:1.22至2.99)。

不良反应

共有32例患者(60%)在随访期间报告了不良事件。最常见的不良事件是肝酶升高,腹泻,皮疹,肾功能不全和低血压。通常不良反应在接受有创通气的患者中更为常见。共有12名患者(23%)出现严重不良事件。在基线接受有创通气的患者中报告了最常见的严重不良事件,即多器官功能障碍综合征,败血性休克,急性肾损伤和低血压。

4例患者(8%)提前终止了瑞德西韦治疗:1例由于既往存在的肾功能衰竭加重,1例由于多器官功能衰竭,2例由于转氨酶升高,其中1例患有斑丘疹。

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讨论

迄今为止,尚无疗法证明对Covid-19患者有效。

这份初步报告描述了一小群严重患Covid-19并接受瑞德西韦治疗的患者的临床结局。尽管来自数个正在进行的随机、对照试验的数据很快将提供有关其治疗Covid-19的安全性和有效性的更多信息,但该富有同情心的使用计划中观察到的结果是目前可获得的最佳数据。

具体而言,在68%的患者中观察到了氧支持状态的改善,中位随访18天的总死亡率为13%。在最近的洛匹那韦–利托那韦在Covid-19住院患者中的随机对照研究中,其28天死亡率为22%。重要的是,要注意,该试验中199名患者中只有1名在基线时接受有创通气。在病例系列研究和队列研究中,主要来自中国,据报道,重症患者的死亡率为17%至78%,这取决于需要重症监护病房,有创通气或两者兼而有之。例如,在中国武汉市住院的201例患者中,接受有创机械通气的总死亡率为22%,死亡率为66%(67例中的44例)。相比之下,考虑到该患者人群的疾病严重程度,在该瑞德西韦同情使用人群中观察到的13%死亡率是值得注意的。

但是,参加这种同情治疗方案的患者与这些其他报告中所研究的患者没有直接可比性。例如,接受瑞德西韦治疗的患者中有64%在基线时接受有创通气,包括8%的患者接受ECMO,该亚组的死亡率为18%(相比之下,接受无创氧支持的患者为5.3%),大多数(75%)患者为男性,年龄超过60岁,并存疾病。

不幸的是,我们富有同情心的使用程序未收集病毒载量数据来确认瑞德西韦的抗病毒作用或基线病毒载量与病毒抑制(如有)之间的任何关联以及临床反应。此外,在我们的研究中,瑞德西韦治疗的持续时间并不完全相同,这主要是因为临床改善可以使医院出院。在正在进行的该疗法的随机试验中,正在评估较短治疗时间(例如,与10天相比为5天)的有效性,该有效性将允许在大流行期间治疗更多患者。

在这个富有同情心的使用人群中,在短期瑞德西韦治疗期间未检测到新的安全信号。非临床毒理学研究显示肾脏异常,但未观察到因瑞德昔韦治疗引起的肾毒性的明确证据。

正如在健康志愿者和感染埃博拉病毒的患者中进行的研究中所报道的那样,在该组严重Covid-19患者中观察到ALT,AST或两者均轻至中度升高。然而,考虑到Covid-19患者的肝功能不全的频率,将肝毒性归因于瑞德西韦或潜在疾病具有挑战性。然而,在安慰剂对照试验中,瑞德西韦的安全性和副作用特征需要适当评估。

该研究结果的解释受限于队列的规模小,随访时间相对较短,由于计划的性质而可能导致数据丢失,缺乏有关最初治疗的8位患者的信息以及缺乏随机对照组。尽管后者无法得出明确的结论,但与文献中的同期队列比较(一般护理预期与我们的队列一致)表明瑞德西韦在重度Covid-19患者中可能具有临床益处。然而,其他因素也可能导致结果差异,包括支持治疗的类型(例如,伴随用药或通气方式的变化)以及机构治疗方案和住院门限的差异。此外,在特定位置使用呼吸机可能会影响使用有创通气替代疾病严重程度。来自这些不受控制的数据的发现将通过正在进行的针对Covid-19的瑞德西韦治疗的随机、安慰剂对照试验获得信息。

该试验由吉利德科学公司提供支持。

来源:21世纪经济报道 记者:卢杉

编辑:李清宇

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