1000亿个“活”腺病毒的新冠疫苗,你敢接种么?

上周一(3月16日)开始,我国和美国几乎同时展开了新冠疫苗的人体第1期临床试验。不同的是,我国这款新冠疫苗采用腺病毒载体技术,美国采用mRNA技术,两种技术有何区别见:看这篇就够了:新冠疫苗争霸赛,谁领先?

参与疫苗人体临床试验的某批志愿者统一住宿在空军武汉蓝天花园酒店,每人一个标间,餐饭由值班医生送至房门外的椅子上,不允许下楼活动和相互窜门,垃圾放在房门外由专人统一清理。

好几位志愿者没有闲着,他们开通了微博,记录他们作为中国第一批受试者的感受。从他们的记录中,我们又可以了解到很多幕后故事和技术细节。

1000亿个“活”腺病毒的新冠疫苗,你敢接种么?

首先,有两位志愿者从不同角度证实:陈薇院士团队早在3周前(2月29日)就已经接种了新冠疫苗。

志愿者@荆楚老吴 3月21日微博发布的疫苗接种日记(https://t.cn/A6zunXqa)中明确提到:两周前,他(指军事科学院张振威主任)和陈薇将军一样也是新冠病毒研发疫苗的首批接种者。

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3月22日,@荆楚老吴 再次发表《沧海横流 青山永立——向陈薇院士团队致敬》,此文中详细披露了军事科学院张振威主任接种试验用新冠疫苗的过程,确认陈薇院士团队于2月29日中午在党旗下接种了新冠疫苗。

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另一位志愿者@今天也要好好吃饭l 在3月20日发的微博里(https://t.cn/A6zBDnOn),提供了他们志愿者微信群的聊天截图,其中某军科院人士(陶医生觉得很可能就是前述的张振威主任)发言:我是2月29日上午打的,陈薇院士第一个打的。

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好了,有这些充满细节的证据,足以证明陈薇院士团队在3周前就已经接种了新冠疫苗,但出于某些因素,官方没有予以确认,导致很多网友和媒体认为这是谣言,还纷纷辟谣。

在所有辟谣中流传最广的是微博金V、香港某媒体人士凯雷的这条微博。他信誓旦旦说,照片中的陈薇院士是在出征武汉前注射增强免疫力针剂。

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陈薇院士团队到底有没有提前接种试验用新冠疫苗,相信大家一定有理性的判断了。陶医生已经100%确认此事,至于官方为何不及时证实这一壮举,我不想多揣测。

陶医生认为陈院士提前接种疫苗,一定出于这样的考虑:如此快速研发的疫苗,如果无法打消公众对其安全性的顾虑,那就会很难募集到足够的临床试验志愿者(@荆楚老吴 提到:实际疫苗临床试验还紧缺女性和老少的志愿者),肯定会拖延疫苗研发进度。

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所以,陈薇院士和团队的党员们基于对疫苗安全性的高度自信,愿意在临床试验前以身试苗,为志愿者打消顾虑,这是军人、科学家和共产党员的历史担当,理应得到官方认可。

我相信,官方一定会在合适的时候公开陈薇院士团队的这一行动,不再让他们的光辉形象被【去武汉前注射免疫增强剂】的辟谣所遮掩。

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目前,腺病毒载体疫苗第1期人体临床试验还需要很多女性、老年人和青年人去参与,否则数据就有可能不够代表性。

18-60岁健康人,接种后需要隔离观察14天,承诺坚持完成6个月随访,武汉市武昌区、洪山区、东湖风景区常住居民优先考虑。

我强烈建议符合上述条件的武汉人积极报名参与。

其次,言归正传,进入技术分析。

志愿者@今天也要好好吃饭l 还提供了一张高清的腺病毒载体新冠疫苗包装盒与疫苗瓶的照片(https://t.cn/A6zr7dfV),这与3月4日流传出来的新冠疫苗谍照已经有所不同,陶医生给大家分析一下。

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之前的谍照里,疫苗瓶标签上有病毒含量,是1×1011 个VP /mL(相当于1000亿个VP/mL)。VP就是virus particle,病毒颗粒的意思。也就是说,疫苗液里的腺病毒含量是1000亿个/mL。

志愿者提供的疫苗就不再标病毒含量了,而是直接将VP数量作为规格,表示为【规格:5×1010 VP/瓶】,也就是每瓶含有500亿个腺病毒。这是低剂量组,还有中剂量组和高剂量组,分别含有1000亿和1500亿个腺病毒。

大家可以把之前曝光的谍照理解为疫苗原液,志愿者拍摄到的则是分装好的试验用疫苗,其容量分别是0.5mL、1mL和1.5mL,对应低中高三个剂量,并不是太大的差距。美国Modena公司上人体临床的mRNA新冠疫苗,低剂量25微克,中剂量100微克,高剂量达到了250微克。

也许是为了把原液疫苗和试验疫苗明显区分开,我们看到试验疫苗是蓝色瓶盖,之前谍照里为绿色瓶盖。

这就是神秘的腺病毒载体疫苗,一次接种就有500亿~1500亿个活腺病毒进人体?就问你怕不怕?

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说真的,腺病毒载体疫苗,颠覆了疫苗的基础分类。

疫苗可以从不同的角度去分类,但有一个角度是业内公认的,而且是最基础的分类,那就是【是否含有活微生物体】,从这个角度疫苗可以分为活疫苗和非活疫苗。

活疫苗有潜在引起感染的可能性,而非活疫苗不含活体,绝无导致感染的可能性,在安全性上有重大区别。另外,活疫苗可以模拟自然感染,所以其免疫效果一般来说会优于非活疫苗。

经典的活疫苗,其活微生物体指驯服的、几乎不致病的同种病原体。以脊灰病毒和狼/狗做类比,大家就明白了:

自然状态的野生脊灰病毒就像充满野性、会吃人的狼,感染野生脊灰病毒后的致残率在1%左右。

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口服的脊灰活疫苗(通常做成糖丸剂型)含有活脊灰病毒,但这种活病毒通常不致病,就像经狼驯化后的狗,通常不咬人,但也有一定的咬人概率(疫苗活病毒致残率低于1/25万)。

脊灰灭活疫苗,相当于把狼或狗弄死做成疫苗,疫苗里只有狼或狗的尸体,死狗死狼绝不会伤人,所以也就不会致残。

脊灰组分疫苗(目前还没有,这里假设有,实际也可以有),相当于把狼或狗的鼻子、耳朵、尾巴、腿等身体部件做成疫苗。免疫系统能识别出这些部件,如果有真的狼或狗来犯,免疫系统就可以抵抗之。

那么,腺病毒载体疫苗的颠覆性在哪里?

这种疫苗里含有活微生物体,但并不是针对疾病的同种微生物。狼和狗本质上是一回事,然而腺病毒和新冠病毒不是一回事。活的腺病毒载体疫苗虽然含有活体,但却并非活疫苗定义的同种病原体,所以腺病毒载体疫苗到底算不算活疫苗,其实业界还没有明确定义。

如果严格按是否含有同种活病原体来定义活疫苗和非活疫苗,且不引进其他分类,那么陶医生必须承认:活的腺病毒载体疫苗不是活疫苗,属于非活疫苗。

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腺病毒是普通感冒常见的病原体,但是用作疫苗载体的腺病毒被阉割了关键基因,它们虽然可以进入细胞,但因为基因缺陷而无法增殖,所以对人体不构成威胁,不会导致人体感冒。

载体腺病毒进入细胞后,其携带的新冠病毒S蛋白基因会活化,产生出冠状病毒S蛋白,并从细胞内转移到细胞外,刺激人体产生免疫力。由于存在S蛋白从细胞内到细胞外的机制,有点模拟新冠病毒的感染过程,所以其刺激人体免疫系统的效果要优于直接把S蛋白当作疫苗接种到人体。

接种1剂腺病毒载体疫苗进入体内的腺病毒数量虽然高达上千亿个,但由于无法复制,会在人体中慢慢被清除掉,所以也不必担心其会源源不断地产生S蛋白反而导致免疫抑制或其他S蛋白过量带来的问题。

说腺病毒载体新冠疫苗的效果更好些,主要是指其可以同时刺激人体的体液免疫和细胞免疫。体液免疫通常就是指产生抗体,抗体可以直接与病毒或毒素结合,使其失去生物活性;细胞免疫则可以杀伤被病原体感染的细胞或癌细胞。

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用转基因重组乙肝疫苗做对比,可以看出腺病毒载体疫苗的效果优势。

目前,世界上所有乙肝疫苗都是将乙肝病毒表面抗原(HBsAg)基因转入酵母菌或CHO细胞,后两者大批量培养生产出HBsAg再分离提纯做成疫苗。接种乙肝疫苗就是直接把HBsAg注射入人体,通常认为HBsAg只在细胞外,不进入细胞内。

这种细胞外的HBsAg,通常以刺激产生抗体的体液免疫为主,细胞免疫也有,但一般认为乙肝疫苗的细胞免疫不如体液免疫强烈,这也是临床上常常认为乙肝表面抗体转阴的话就要重新再接种乙肝疫苗的原因之一,而且乙肝疫苗需要接种3剂。比较而言,腺病毒载体新冠疫苗人体试验只需接种1剂,应该就是这种优势的体现之一。

腺病毒载体疫苗在产能上,也具有明显的优势。

如果用传统方式培养新冠病毒,再提取病毒表面的S蛋白的方式来做疫苗。假定这种S蛋白新冠疫苗的剂量为10微克/剂,这参考的是乙肝疫苗常用规格。

冠状病毒直径80~120纳米,把它简化成长宽高均为100纳米(10-7 米)的立方体,且密度与水相同(1012 微克/立方米),那单个病毒体积是10-21 立方米,质量为10-9 微克。

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西湖大学周强研究团队在BioRxiv上公布了新冠病毒S蛋白的冷冻电镜结构图,其单个尺度约为3.5埃,即0.35纳米。

假设新冠病毒表面有10000个S蛋白,S蛋白的质量密度和水相同,那么这些S蛋白的质量仅占新冠病毒质量的4/万。

基于上述设定,生产1支10微克S蛋白疫苗就需要培养2.5×1013 个新冠病毒,这个病毒培养量是中剂量(1011)腺病毒疫苗的250倍。

换句话说,腺病毒载体疫苗的产能是病毒培养提纯法的250倍。

不过,目前新冠疫苗并没有采用病毒培养提纯法。我比较看好的是重组S蛋白新冠疫苗,与乙肝疫苗工艺相同。这种方法不培养病毒,而是培养酵母菌或大肠杆菌或CHO细胞,那就没法直接和腺病毒载体疫苗比较产能了。不过陶医生觉得,腺病毒载体疫苗的产能还是要远高于重组S蛋白疫苗。

能够比腺病毒载体疫苗产能更高的是mRNA疫苗,因为mRNA疫苗可以直接拷贝复制,不像腺病毒还需要体外培养。只是,mRNA疫苗还没有人用疫苗上市过,所以还存在较多不确定因素。

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我国新冠疫苗研发还有一条路线是灭活疫苗。

这种方法简单粗暴,把新冠病毒培养出来后直接灭活做成疫苗,不仅包含S蛋白,还包括整个新冠病毒尸体。前面假设每个新冠病毒重量的4/万是S蛋白,只有S蛋白才是有效成分,那就意味着灭活疫苗里绝大多数是杂质,这可能导致不良反应太大而无法接受。

如果要减少不良反应,就需要减少杂质的绝对量,这就可能同比例减少S蛋白含量,也就会影响效果,所以灭活疫苗可能在效果和安全性方面无法达到平衡,我不怎么看好灭活疫苗。

最后轻松一下:大家想像过1000亿个腺病毒到底是怎样的一个规模么?

1000亿个“活”腺病毒的新冠疫苗,你敢接种么?

腺病毒的直径为70~90纳米(比冠状病毒略小),为了计算方便,假设它也是一个长宽高都为100纳米的立方体,那么其体积就是10-21 立方米。

一支1毫升的中剂量新冠疫苗中含有1011(即1000亿)个腺病毒颗粒,它们的体积就是10-10 立方米。

再假设腺病毒的密度与水(106 克/立方米)相似,那么1000亿个腺病毒就是10-4 克,也就是100微克。1毫升疫苗液是1克,即1000,000微克。

所以,1000亿个腺病毒听上去很多,但其质量只占疫苗液的1/万。

那么,你敢接种腺病毒载体新冠疫苗么?

(完)

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