狙击新冠肺炎「炎症风暴」!中国力量破解新冠肺炎炎症风暴谜团,IL-6受体抑制剂或是「抗暴」利器,及早治疗是关键丨奇点深度

欧洲“沦陷”了。

3月17日,黑山报告了首例新冠肺炎确诊病例,标志着新冠肺炎已扩散到欧洲所有国家。世界卫生组织也已经宣布:欧洲为新冠肺炎疫情的新“震中”。

其中,欧洲新冠肺炎疫情最严重的国家是意大利,截止发稿时人口只有6000万的意大利,累计确诊病例多达69176人,死亡病例6820人,病死率高达9.85%,居全球之首。

就在昨天,世界卫生组织发言人表示,美国有可能成为全球新冠疫情新的“震中”。

伴随着新冠肺炎疫情在全球蔓延的,是中国的疫情逐步得到控制,因此在这个时候非常有必要看看中国医生在新冠肺炎诊疗中总结出的经验。

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图片来源:新华社

从我国的患者情况来看,新冠肺炎之所以如此凶狠,炎症因子风暴是幕后黑手之一。

“炎症因子风暴在普通型患者转重症或危重症的过程中起到推波助澜的作用。”带队奋战在武汉抗疫一线50多天的上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长陈尔真告诉奇点,“机体激活免疫反应的主要目的是想调集免疫细胞杀死病毒,如果免疫细胞释放的炎症因子,尤其促炎因子的过度释放,炎症反应平衡就会被打破,不仅会杀死病毒还会损伤机体,造成继发性的器官功能受损。”

好在中国的医生和科学家已经找到了炎症因子风暴发生的关键,甚至还有可能找到了破解之法。

杀人风暴

据了解,“炎症因子风暴”这个词首次出现在科学文献里是在1993年,当时科学家用它来描述器官移植后患者出现的移植物抗宿主病[1]。虽然这个专有名词的出现是近30年的事情,但是炎症因子风暴这个现象,医生和科学家们早就注意到了。

不过,炎症因子风暴真正在全球范围内引起广泛的关注,大约是在4年前。当时炙手可热的CAR-T细胞治疗在癌症治疗领域创造了一个又一个奇迹,一度被看做治愈癌症的希望。

但是CAR-T细胞治疗在当时的副作用也是非常严重的,其中之一就是炎症因子风暴,发生率高达50%-100%,其中13%-48%患者遭遇的炎症因子风暴危及生命[2]。这给CAR-T细胞治疗蒙上了阴影。

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CAR-T引起的炎症因子风暴(图源:10.1038/s41591-018-0068-9)

究其背后原因,科学家发现,治疗性的CAR-T细胞进入患者体内之后,受肿瘤细胞的刺激,立即被激活,随即释放大量的炎症因子,以激发更强大的免疫力量对付肿瘤。所以适度的炎症因子释放是CAR-T细胞治疗有效的表现。

然而一旦炎症因子过度释放,破坏了患者体内的免疫平衡,就会出现过度免疫的现象,患者会表现出发热、乏力、头疼等症状,还会出现多器官衰竭,危及患者生命。

为了遏制CAR-T治疗过程中出现的炎症因子风暴,研究人员深入分析了接受CAR-T细胞治疗患者的临床和实验室数据,最后发现白介素-6(IL-6)在其中发挥了关键作用[3]。于是阻断IL-6与其受体IL-6R结合的单抗药物就应运而生了。

2017年,抗IL-6R单抗tocilizumab(托珠单抗)获得FDA批准,成为首个用于治疗CAR-T疗法引起的严重或致命的炎症因子风暴。

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炎症因子风暴的级联反应及相关症状(图源:10.1186/s40425-018-0343-9)

除了器官移植和CAR-T细胞治疗之外,近年来科学家还发现病毒感染也会诱发炎症因子风暴。

例如,2002年底SARS疫情爆发,一些重症患者出现以IL-1β、IL-6、IL-12、IFN-γ、IP10和MCP-1等水平升高为特征的炎症因子风暴[5]。2005年高致病性禽流感病毒H5N1的爆发,出现炎症因子风暴的患者具有更高水平的MCP-1、CXCL10、CXCL9以及IL-8[6]。2012年开始在全世界蔓延的MERS冠状病毒引起的细胞因子风暴主要与IFN-γ、TNF-α、IL-15和IL-17相关[7]。

甚至连每年都会肆虐人间的季节性H1N1普通流感(甲流)也会引发炎症因子风暴,危重症患者的IL-15、IL-12p70和IL-6水平较高[8]。

我们不难看出,不同治疗方式或者疾病导致的炎症因子风暴存在一定的差异,找到它们各自关键的因子,才能找到改善患者预后的方法。

寻找新冠肺炎炎症因子风暴的“风眼”

“武汉的普通型新冠肺炎患者在进展到重症或危重症的过程中,大部分都出现炎症因子风暴。”陈尔真院长说。因此,揭开新冠肺炎炎症因子风暴背后的机制就显得非常重要。

1月29日,武汉金银潭医院和上海瑞金医院团队在《柳叶刀》上发表的99例新冠肺炎患者病例数据显示,52%的患者IL-6水平升高[9]。

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炎症因子风暴对人体器官组织的影响(图源:10.1186/s40425-018-0343-9)

2月12日,重庆三峡中心医院的研究人员发表研究论文[10],他们分析了123例新冠肺炎患者的免疫细胞和细胞炎症因子的状况。他们发现,在重症组中,76.19%患者的IL-6水平高于正常水平;而在轻症组中,只有30.39%的患者IL-6水平升高,甚至有55.88%的患者IL-6水平是0。

2月20日,中科大的团队的论文发表,他们分析了33例重症新冠肺炎患者血液免疫学指标,发现新冠病毒会激活T细胞,产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和IL-6等因子[11]。随后GM-CSF会进一步激活CD14+CD16+炎症性单核细胞,IL-6等炎症因子的水平进一步升高,从而形成炎症因子风暴,导致严重肺部和其他器官的免疫损伤。

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新冠肺炎诱发炎症因子风暴的机制(DOI:10.1038/s41418-020-0530-3)

结合以上数据我们不难看出,IL-6与炎症因子风暴的形成密切相关。基于此,研究人员不禁猜想,阻断IL-6和它的受体IL-6R结合,是不是就有可能阻断炎症因子风暴呢?

此时,2017年获批的抗IL-6R抗体托珠单抗很自然地就进入了研究人员的视野。

托珠单抗临床研究显神威

实际上,中科大的研究团队在发现新冠肺炎患者发生炎症因子风暴的机制之后,第一时间就在中国科技大学第一附属医院(安徽省医院)和安徽阜阳第二人民医院组织开展了一个小型的临床研究[12]。

在2020年2月5日到2月14日之间,他们招募了21名新冠肺炎患者,17人是重症,另外4人是危重症。其中有20人需要氧气治疗。

研究人员在给这些患者开展常规治疗的同时,还给他们用上了托珠单抗。其中有18名患者只注射了一次托珠单抗,剩余3名患者因在12小时之后再次发烧,又注射了一次相同剂量的托珠单抗。

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托珠单抗阻断炎症因子风暴的作用机制(DOI:10.2217/imt-2016-0020)

总体来看,所有患者在注射托珠单抗之后,体温全部恢复正常,并且持续保持正常体温。在那20名需要输氧治疗的患者中,有15名对氧气的需求下降。在接受托珠单抗治疗的第一天,就有一名患者不再需要呼吸机。还有一名重症患者在治疗的5天后恢复意识。此外,CT检测结果也显示,有19名患者的肺病变吸收,其他两名患者的状况也有所改善。

截止他们论文发表时,有19名患者已出院,其中包括两名危重症患者,他们的平均出院天数为13.5天。剩下两名患者仍在医院接受观察,不过他们体温正常,所有症状都得到明显改善。

基于此,研究人员认为,托珠单抗或许可以抑制重症新冠肺炎患者的病情恶化,并有效改善患者的临床症状。

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新冠病毒图(图源:NIAID-RML)

实际上,很多奋战在武汉抗疫一线的医疗团队得出了几乎一致的结论。“在我们接管新冠肺炎的早期,为了减轻患者的炎症因子风暴,我们也探索了很多种方法。”陈尔真院长说,“IL-6受体抑制剂和血液净化都在我们接管的部分患者身上表现出很好的效果。”

前不久,国家卫生健康委办公厅在汇集一线临床治疗的最新经验之后,发布了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[13],与之前的版本相比,这一版加入“对于双肺广泛病变者及重型患者,且实验室检测IL-6水平升高者,可试用托珠单抗治疗”的建议。

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《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》截图

陈尔真院长认为,无论采用哪种治疗方法,最关键的一点都是要在早期干预。因为从尸检结果来看,新冠肺炎的主要靶器官是肺。肺受损导致氧气交换出现问题,缺氧会加剧其他器官的受损,如果治疗不恰当不及时,其他器官功能受损会进一步加重。早发现早治疗,可以减缓炎症因子风暴的进展,这对减少重症患者的出现有帮助。对于已经出现炎症因子风暴的重症患者而言,及时阻断炎症因子风暴,可以减少重症变危重症的发生。

“当前剩下的重症患者,多是之前留下来的重症病例。对这些患者的治疗压力非常大,他们要么年纪大,要么有基础疾病,有700多例需要上呼吸机或叶克膜,治疗起来非常困难。”陈尔真院长说,“尽管炎症因子风暴被控制住了,但是受损器官的恢复需要一段时间。此外他们的免疫功能有一定的紊乱,还有继发细菌和真菌感染的二次打击的可能。”

在陈尔真院长看来,对于剩下的患者要实现精准救治,对每个病人采取不同的策略,促进他们尽快恢复。

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参考资料:

[1].FERRARA J L M, Abhyankar S, Gilliland D G. Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1[C]//Transplantation proceedings. 1993, 25(1): 1216-1217.

[2].Le R Q, Li L, Yuan W, et al. FDA approval summary: tocilizumab for treatment of chimeric antigen receptor T cell‐induced severe or life‐threatening cytokine release syndrome[J]. The oncologist, 2018, 23(8): 943.

[3].Teachey D T, Lacey S F, Shaw P A, et al. Identification of predictive biomarkers for cytokine release syndrome after chimeric antigen receptor T-cell therapy for acute lymphoblastic leukemia[J]. Cancer discovery, 2016, 6(6): 664-679.

[4].Tisoncik J R, Korth M J, Simmons C P, et al. Into the eye of the cytokine storm[J]. Microbiol. Mol. Biol. Rev., 2012, 76(1): 16-32.

[5].Wong C K, Lam C W, Wu A K, et al. Plasma inflammatory cytokines and chemokines in severe acute respiratory syndrome[J]. Clinical and Experimental Immunology, 2004, 136(1): 95-103.

[6].De Jong M D, Simmons C P, Thanh T T, et al. Fatal outcome of human influenza A (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia[J]. Nature medicine, 2006, 12(10): 1203-1207.

[7].Mahallawi W H, Khabour O F, Zhang Q, et al. MERS-CoV infection in humans is associated with a pro-inflammatory Th1 and Th17 cytokine profile[J]. Cytokine, 2018: 8-13.

[8].Bermejo-Martin J F, de Lejarazu R O, Pumarola T, et al. Th1 and Th17 hypercytokinemia as early host response signature in severe pandemic influenza[J]. Critical Care, 2009, 13(6): R201.

[9].Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study[J]. The Lancet, 2020, 395(10223): 507-513.

[10].Wan S, Yi Q, Fan S, et al. Characteristics of lymphocyte subsets and cytokines in peripheral blood of 123 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus pneumonia (NCP)[J]. medRxiv, 2020.

[11].Zhou Y, Fu B, Zheng X, et al. Aberrant pathogenic GM-CSF+ T cells and inflammatory CD14+ CD16+ monocytes in severe pulmonary syndrome patients of a new coronavirus[J]. bioRxiv, 2020.

[12].Xu X, Han M, Li T, et al.Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab[J]. ChinaXiv:202003.00026, 2020.

[13].https://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202003/46c9294a7dfe4cef80dc7f5912eb1989.shtml?spm=C73544894212.P59511941341.0.0

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本文作者 | BioTalker

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