疫苗行业新冠专题研究:国际突发公共卫生事件下的疫苗研发

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一、 回顾:历次 PHEIC 的疫苗研发终局如何?

1. 五次PHEIC、两次冠状病毒疫情

1 月 31 日,世界卫生组织总干事谭德塞在日内瓦宣布新型冠状病毒感染的肺炎疫情构成“国际关注的突发公共卫生事件”(PHEIC)。

自 2005 年世界卫生组织(WHO)设立国际关注的突发公共卫生事件(Public Health Emergency of International Concern,PHEIC)机制以来, 除本次新冠肺炎疫情外,共宣布过 5 次,分别为 2009 年的甲型 H1N1 流 感、2014 年的脊髓灰质炎疫情、2014 年西非的埃博拉疫情、2015-16 年的“寨卡”疫情以及 2018 年开始的刚果金埃博拉疫情(于 2019 年 7 月宣布)。

此外,同为冠状病毒引起的,2003 年爆发的非典疫情、在 2012 年及 2015 年于中东及韩国爆发的中东呼吸综合征(MERS)疫情,虽未被列为PHEIC,对本次疫情也有借鉴意义。

2. 疫苗成功获批:

2.1 2009 年甲型 H1N1 流感:老流感、新毒株,最快疫苗 3 个月上市

甲型 H1N1 流感是猪的一种高度传染性急性呼吸道疾病,由一种或多种猪流感 A 型病毒引起,发病率较高,但死亡率偏低(1-4%)。2009 年 4 月,甲型H1N1 流感开始在墨西哥爆发,至 2010 年 5 月, 全球 214 个国家和地区超过130 万人感染 H1N1,总死亡人数约为 1.8 万人,患者平均死亡率为 1.3%。2010 年 8 月,世卫组织宣布甲型 H1N1 流感大流行期结束

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从 2009 年 4 月 21 日甲型 H1N1 的毒株被选定,到 9 月 3 日 CFDA 正式批准北京科兴甲型 H1N1 流感疫苗注册申请,全球首支甲型 H1N1 人用疫苗仅用了 4 个月时间完成研发和上市。但这一案例对于新冠疫苗上市时间的参考作用相当有限,因为流感疫苗的制备已经有相当成熟完善的流程。

人类在 1945 年就已经能够大规模制备流感疫苗,但由于流感病毒的高变异性,疫苗的配方也会根据特定的流感病毒株做出更改,并不会涵盖全球所有正在流行的病毒株,而特定的流感疫苗又只能在几年内提供有效保护。一般来说,从调配到生产出来大规模分发,大约需要 6 个月时间。所以每年世界卫生组织会根据来自 100 多个国家和其他合作机构的监测结果,预测隔年最可能流行的病毒株,以便药厂能够据此来生产疫苗。即便如此,全球大流行性流感疫苗的保护效力也不过 60%左右,年产能力只有 30 亿剂。

国产甲型 H1N1 流感疫苗系采用世界卫生组织(WHO)推荐的甲型 H1N1 流感病毒株(疫苗生产株)接种鸡胚,经病毒培养、收获病毒液、灭活病毒、浓缩、纯化、裂解后制成。截至 2009 年 11 月 19 日,世界卫生组织已经从大约 40 个国家中进行国家 H1N1 大流行疫苗运动的 16 个国家接收了疫苗接种信息。根据这 16 个国家的信息,世卫组织估计已分发了约 8000 万剂大流

2.2 2014 年脊髓灰质:已有疫苗的背景下由局部地区触发的公共卫生事件

第二次 PHEIC 是 WHO 在 2014 年 5 月宣布的脊髓灰质炎疫情。此次 PHEIC中并不涉及新疫苗的研发,是因为该次 PHEIC 是在全球基本已经控制脊髓灰质炎流行、WHO 希望早日根除这一种可以通过疫苗来预防的疾病的前提下,由于个别国家的病例数突然增多,并出现了大量向其他国家的输出病 例,而全球很多地区的人群又已经不再具有针对脊髓灰质炎产生免疫力的情况下触发的。这个 PHEIC 在目前依然有效。

脊髓灰质炎疫苗有两种:减毒脊髓灰质炎病毒疫苗(OPV)和灭活脊髓灰质炎疫苗(IPV)。OPV 价格便宜且易于管理,并且可以将免疫力传播到接种者之外的人群。但是,在疫苗接种人群中疫苗病毒长期存在并传播的情况下, 突变可能重新激活病毒,从而产生脊髓灰质炎衍生株,而在极少数情况下, OPV 还能在接种疫苗的人群中引起脊髓灰质炎或持续无症状感染。IPV 处于灭活状态,没有这些风险。IPV 成本更高,交付物流也更具挑战性。

鉴于有大量无脊髓灰质炎病例流行但饱受冲突折磨和卫生体系脆弱的国家, 这些国家常规免疫接种服务被严重破坏,并有再次感染的高风险,进一步国际传播的后果尤为严重。如果要重新出现输入性的野生脊髓灰质炎病毒,这些国家将难以作出有效反应。随着许多跨越国界的蔓延,世卫组织便促进采取协调一致的区域方法,以加速中断每个流行病学区域的病毒传播。

2.3 埃博拉病毒:17 年康希诺获批国内应急储备,19 年默克大规模获批

扎伊尔埃博拉病毒(EBOV)最早在 1976 年于扎伊尔共和国(现刚果民主共和国)发现,此后在非洲曾多次爆发。WHO 在 2014 和 2019 年分别宣布两次由埃博拉病毒引发的 PHEIC 事件。

截止目前,全球仅两款埃博拉疫苗获得注册申请,分别为默克生产的 Ervebo 和康希诺参与研发的重组埃博拉疫苗。其中,Ervebo 在 2019 年先后获得了欧洲药品管理局和美国 FDA 的上市注册申请,并获得了包括刚果民主共和国在内的四个非洲国家的注册批准;康希诺重组埃博拉疫苗则是于 2017 年 10 月获得中国 CFDA 的新药注册批件,用于应急使用及国家储备。两款埃博拉疫苗的临床一期实验均于 2014 年开展。此外,GSK 和强生也是最早启动埃博拉疫苗临床试验的公司之一,强生已经完成三期临床,在上市审批的申请阶段,而 GSK 作为埃博拉疫苗最早启动临床实验的公司之一,三期临床数据却迟迟没有出炉。

默克的 Ervebo 全称为v920(rVSVΔG-ZEBOV-GP),是一种具有复制能力的重组埃博拉疫苗,由水泡性口炎病毒(VSV)组成,该病毒经过基因工程改造以表达扎伊尔埃博拉病毒的糖蛋白,从而引起对埃博拉病毒的中和免疫反应。

重组埃博拉疫苗由解放军军事医学科学院生物工程研究所陈薇团队和天津康希诺生物技术有限公司联合自主研制。该疫苗是用基因工程的方式合成埃博拉病毒的 GP 蛋白作为抗原制成的,避免直接接触埃博拉病毒,该蛋白质并不具有毒性,故而是安全的。疫苗为冻干粉剂型,可长期储存于 2-8℃,37℃下可稳定储存 3 周,更适合冷链条件困难的地区使用。

强生的埃博拉预防性疫苗方案分为两针:(1)第一针是 Ad26.ZEBOV,该疫苗基于杨森的 AdVac 技术开发;(2)大约 8 周后,注射第二针 MVA-BN-Filo,该疫苗基于 Bavarian Nordic 公司的 MVA-BN 技术。目前,强生正在与FDA 讨论监管所需数据,并与 WHO 合作在非洲国家注册上述疫苗方案。

3. 疫苗至今尚在研发/研发终止:

3.1 2015 年寨卡:2016 年底紧急状态解除,疫苗仍在研发

2015 年 5 月,巴西报告首例确诊本地感染寨卡病毒的病例,随后的一年时间里,该疫情在巴西以及美洲多个国家迅速流行。根据 WHO 美洲办事处的通报,这次的寨卡疫情导致了美洲 53.2 万例的感染,确诊约 17.5 万。寨卡病毒属于黄病毒科黄病毒属,主要通过蚊媒传播。临床分析显示,寨卡病毒感染与新生儿小头症及成年人格林-巴利综合症等神经系统疾病显著相关。动物实验证明寨卡病毒可感染脑部,损害神经组织,导致小头症及其它症状。2016 年年底,世界卫生组织解除寨卡疫情紧急状态。目前,尚无批准使用的预防疫苗。

世卫组织 2016 年 3 月的一份报告显示,已知有 18 种寨卡病毒疫苗正在开发中,这些疫苗进展最快的也仅处在临床前的早期研发中。截至 2020 年 3 月20 日,我们在 NIH 的临床研究信息系统中仍能看到至少有 9 项寨卡疫苗相关的研究仍在进行,其中美国 Cerus Corporation 已进入临床三期,其余均在一期阶段。

3.2 MERS-Cov:2012 年沙特首发,19 年公布临床一期数据

MERS-CoV(中东呼吸综合征,简称 MERS),是第 6 种已知的人类冠状病毒。MERS 病毒自 2012 年在沙特被首次发现以来,连续 7 年持续导致散发性的传染病。2015 年 5-7 月,韩国因一例 MERS-CoV 输入病例导致 186 人感染、35 人病死,直接和间接经济损失达 100 亿美元。2015 年 12 月 24 日零时,韩国宣布 MERS 疫情结束。

然而 MERS 疫苗的相关进展一直较为缓慢,2015 年,美国的研究人员公布了 MERS 疫苗在动物实验中的效果良好。2016 年疫苗核心学术期刊《Vaccine》显示,当年共 5 种技术平台至少 13 个公司在研 MERS 疫苗,仅一款 DNA 疫苗进入临床一期实验,其它均处于临床前。直到 2019 年,《柳叶刀传染病》上才首次报道了由 Inovio 和 GeneOne Life Science 共同开发的 MERS 病毒疫苗(GLS-5300) I 期临床试验的结果。截至 2020 年 3 月 20 日,我们在美国国立卫生院 NIH 的临床研究信息系统中检索到,至少有 8 项MERS 疫苗相关的研究仍在进行,其中进展最快的疫苗已进入临床二期。

3.3 2003 年 SARS:大部分项目随着疫情结束而停摆

2002 年 11 月 16 日 广东佛山发现首个非典病例。截至 2003 年 4 月 28 日,北京累计确诊病例 1199 人,死亡 59 人。2003 年 6 月 8 日,北京首次迎来新增非典病例零纪录。2003 年 6 月 24 日,世卫组织宣布将北京从“非典” 疫区名单中排除。

但是由于技术的限制,当时的疫苗类型选择非常有限,研发进展也比较缓 慢。2003 年 4 月,中央财政设立了 20 亿非典防止基金用于药物研发,而截至 6 月申报的生物制品药物已经达到 206 项,疫苗研发项目达到 26 项。广州甚至专门建立了生物科技园用于非典疫苗生产。2003 年夏天 SARS 疫情基本结束,国内所有非典相关研发项目先后停摆。

2004 年 12 月 5 日,中国科技部,卫生部、国家食品药品监督管理局联合宣布三部门共同组织的 SARS 灭活疫苗Ⅰ期临床的研究结果。这是世界上第一个完成Ⅰ期临床试验的 SARS 疫苗,但是此时距离 SARS 疫情结束已经过去了一年半。

此后,许多基金会、制药公司和政府都先后停止了对研发机构的资金支持。美国国家卫生研究院临床信息库显示,仅有三项 SARS 病毒疫苗试验记录。其中两项都被收回,未能开展;另一项在 2007 年才完成临床一期试验,随后就戛然而止,既因为临床病人招募困难,也因为相关疫苗的市场不复存在,商业和科研动力随之消失。

二、技术:当前新冠疫苗的主要技术路线有哪几种?

1. 灭活疫苗

灭活疫苗:由完整病毒组成,其致病性丧失仍然保持病毒的全部或部分免疫原性,接种后病毒抗原可以刺激机体产生免疫应答,达到保护作用。灭活疫苗需要经过以下几个步骤:首先在合适的细胞上培养筛选毒株,获得代表病毒抗原特征、滴度较高并且稳定的病毒,用于建立作为以后大规模生产疫苗的种子库。通过培养、灭活、提纯等过程制备候选疫苗,工艺较为简单,为传统经典的疫苗制备方式。

主要障碍在于两点:(1)对于新冠病毒的致病机理和免疫学机制的研究尚不深入,灭活全病毒有可能携带有害成分;(2)目前活病毒培养要求在 P3 级生物安全条件下进行,产能会受到限制。

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2. 重组亚单位疫苗(重组蛋白疫苗)

重组亚单位疫苗:将某种病毒的目的抗原基因构建在表达载体上,将已构建的表达蛋白载体转化到细菌、酵母或哺乳动物或昆虫细胞中,在一定的诱导条件下,表达出大量的抗原蛋白,通过纯化后制备的疫苗。

重组蛋白疫苗适合长期、规模化储备,但一般体积较小,免疫原性差,需要一些新的技术手段和佐剂增加其免疫原性。构建和设计以及有效性评价是关键。

本次智飞生物和中国科学院微生物所联合研发的新冠疫苗就采用了重组蛋白技术。

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3. 腺病毒载体疫苗

腺病毒载体疫苗:以腺病毒作为载体,将保护性抗原基因重组到腺病毒基因组中,使用能表达保护性抗原基因的重组腺病毒制成的疫苗。

腺病毒载体可能面临的问题是载体自身的免疫反应。机体预先存在的载体免疫会影响载体疫苗的初次免疫效果,载体疫苗接种产生的载体免疫反应会影响该疫苗再次免疫效果。研究显示默克的 HIV 疫苗 IIb 临床试验失败可能与受试者事先存在的高水平腺病毒抗体有关。

本次康希诺与军科院联合开发的新冠疫苗就采用了腺病毒载体平台技术,表达新型冠状病毒 S 蛋白。而此前康希诺获批的埃博拉疫苗也是基于腺病毒载体平台。

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4. 减毒流感病毒载体疫苗

减毒流感病毒载体疫苗:利用减毒的流感病毒作为载体,携带 S 蛋白,共同刺激人体产生针对两种病毒的抗体。

5. 核酸疫苗(基因疫苗)

核酸疫苗包括 RNA 疫苗和 DNA 疫苗,最大的优点就是可以快速制备,安全性较好,但是目前全球没有类似的人用疫苗上市。

mRNA 疫苗:其工作原理为携带细胞制造抗原蛋白指令的 mRNA,进入人体后被细胞吞噬,细胞内的蛋白质制造工厂便根据指令,将抗原蛋白制造出 来,从而激活免疫系统,引起特异性的免疫反应。

mRNA 不需要病毒或其蛋白质的实际样本,就能生产具有遗传密码的核酸(药物/疫苗),指示人体自身的细胞从病毒中合成某些蛋白质,来引发免疫反应。因此该技术相比传统疫苗,其研发和生产更快,可在短时间内针对病毒关键靶点,合成多种不同抗原序列的 mRNA,并结合新型的载药技术制备疫苗。

针对本次新冠疫苗的研发,Moderna、Biontech(合作复星医药、辉瑞)、冠昊生物(合作 ZY)以及国内的斯微生物等,均使用 mRNA 技术。而康泰生物(合作 Inovio、艾棣维欣)使用 DNA 技术开发疫苗。

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三、审批:从研发到上市需要经历什么?

1. 以中美两国为例:疫苗的审批流程

1.1 我国疫苗研发到上市的完整流程

疫苗产品的研发主要分为临床前研究与临床研究两个阶段,具体流程如下:

临床前研究:包括疫苗毒株/细胞种子库建立、生产工艺研究、质量研究、稳定性研究、动物安全性评价和有效性评价以及临床试验方案等。以病毒疫苗为例,实验室阶段需进行毒株的筛选、必要的毒株减毒、毒株对培育细胞基质适应及传代过程中的稳定性研究,并探索工艺质量稳定性,建立动物模型等。在初步提示工艺可控、质量稳定及安全有效的前提下,可以向国家药品监督管理部门申请进行临床试验。

申报临床:企业需向国家药品监督管理部门报送药学、药理毒理、临床等不同专业的研究资料。生物制品药学、药理毒理学、临床等相关领域专家根据国家《药品注册管理办法》及疫苗相关的技术评价要求进行技术审评,符合要求的获发疫苗临床试验批件。

临床试验机构申请:企业获发疫苗临床批件后,根据国家《一次性疫苗临床试验机构资格认定管理规定》选择符合要求的临床研究现场和临床研究者, 并向监管部门提出疫苗一次性临床试验机构认定申请。国家药品监督管理部门核发一次性临床试验机构批件,方可进行临床试验。临床试验所用样品必须在符合国家《药品生产质量管理规范》(GMP)要求的厂房生产,企业自检结果和中检院检定结果均需合格。

I 期临床试验:初步考察人体安全性,一般受试者为几十至百例。鉴于首次进行人体 I 期临床的重要性,国家专门发布《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则》。

Ⅱ期临床试验:主要进行疫苗的剂量探索研究,以及初步的有效性评价并考察进一步扩大人群后的安全性。一般受试者为几百到上千例。

Ⅲ期临床试验:采用随机、盲法、安慰剂对照(或对照苗)设计,全面评价疫苗的有效性和安全性,一般受试者为数千到几万例不等。该期是疫苗上市获得注册批准的基础。若关键性Ⅲ期临床试验获得预期临床保护效果,安全性良好,企业方可将临床数据资料递交国家药品监督管理部门申报生产。

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生产批件:完成疫苗临床试验后,企业按照国家食品药品监督管理局相关要求申请生产批件。经专家审评,认为疫苗安全、有效、质量可控,并经临床数据核查后,国家药品监督管理部门即发给企业生产现场检查通知。企业要在 180 天内准备好符合 GMP 要求的生产车间,在检查组检查期间进行三批生产车间系统验证,三批疫苗一致性系统验证,验证均为生产全过程的系统性动态验证,包括从投料开始直至形成最终产品的各个生产环节,并实施全过程控制,对关键中间品进行抽样、检定。检查组将对三批检查期间的产品现场封样,送中检院检定。待中检院检定合格后,国家药品监督管理部门将现场动态检查结果、中检院检定结果,与注册审评意见进行三合一综合评 价,对认为安全、有效、工艺真实、质量可控的疫苗,将给企业核发生产批件,附带质量标准、生产工艺和使用的说明书/标签。企业拿到生产批件后, 方可在 GMP 车间生产疫苗。

疫苗上市后还要进行上市后扩大人群的 IV 期临床研究和观察,对疫苗在更大规模人群的安全性和有效性进行持久的评价。

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1.2 美国对于疫苗的审批流程

FDA 的生物制品评估和研究中心(CBER)负责监管美国的疫苗。疫苗监管的权限主要位于《公共卫生服务法》第 351 节以及《联邦食品,药品和化妆品法》的特定部分中。疫苗的临床开发遵循与药物和其他生物制剂相同的一般途径。

新药研究申请(IND):IND 包含了疫苗及其制造方法、质量控制测试,还包括有关疫苗在动物试验中的安全性和引发保护性免疫应答(免疫原性)的能力的信息,以及拟议的人类研究临床方案。

上市前(许可前)疫苗临床试验,通常分三个阶段进行:

I 期临床:针对健康志愿者,主要目的是观察新药对人体的安全性、是否产生副作用、初期的药物动力学(Pharmacokinetics)以及药物的分布、吸收、代谢及排泄等。

Ⅱ期临床:针对少数患者,主要了解试验新药的疗效,进行药理研究,确定用途、短期毒性以及药物相互作用等,确定药物的有效性,同时安全性与毒副作用也是密切观察的对象。

Ⅲ期临床:针对多数患者,目的在于全面研究药品安全性与疗效。针对不同的人体族群、不同的计量、与其他药物的交互反应以及长效服药的副作用等开展试验。

生物制品许可申请(BLA):成功完成临床三期后,可以提交 BLA。BLA 必须向多学科的 FDA 审查小组提供进行风险/获益评估以及建议或反对批准药物的必要有效性和安全性信息。

在 FDA 对新适应症的许可申请进行审查之后,申办者和 FDA 可以将其发现结果提交给疫苗和相关生物产品咨询委员会(VRBPAC)。该非 FDA 专家委员会(科学家,医师,生物统计学家和消费者代表)就建议的适应症疫苗的安全性和有效性向管理局提供建议。同样在此阶段中,需通过生产设施及主要临床试验基地的美国 FDA 现场检查(Inspection)。

2. 重大突发公共卫生事件下的审批

2.1 我国突发事件中疫苗管理的法律依据

最新的《中华人民共和国疫苗管理法》中,涉及重大突发公共卫生事件的条例如下:

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可见,对于应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗,在注册申请、批签发、使用的范围及期限等范畴均有应急审批的依据,但需确保疫苗的安全性和有效性,要想获批上市进行人群的大规模接种,临床实验仍然是不可掉以轻心的重要阶段。

2.2 FDA 的紧急使用授权(EUA)和同情用药制度

紧急使用授权(EUA,emergency use authorization)指在公共卫生紧急状态下,允许紧急使用未获批准的医药产品,或已获批准产品的未获批准的用途。美国食品药品管理局可以授权特定医疗产品(药物、生物制品和医疗设备)紧急使用于疾病的诊断、治疗和预防。

截至目前,在本次新冠疫情中,FDA 仅在体外诊断设备和个人防护医疗设备的审批中使用了 EUA 授权。

药物同情使用(Compassionate use):又称扩大使用(Expanded access)或批准前使用(Pre-approval access),即尚处于研究阶段药物在临床试验外给予患有严重或威胁生命疾病的患者使用。在美国和欧盟法律法规中,均明确规定了药物同情使用条款。

药物同情使用的申请方式有两种,即由发起人(制造商)或研究者单独递交同情使用 IND,或在已有 IND 中补充提交同情使用方案。医生(研究者)提出申请,则应按照要求填写申请表,并获得研究用药物制造商的授权信。同情用药还应当获得伦理委员会的批准,并获得患者的知情同意。

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同情用药限于对特定疾病、特定群体、特定病情的治疗,需要严格的适用程序。同情用药不仅要符合法定的适用条件,也需经过患者、执业医师、伦理审查委员会、企业和监管部门的同意后,才能适用于特定患者。

四、资金:药企愿意为疫苗的诞生付出多少投入?

1. 投入:疫苗的全流程研发成本通常在 5 亿美元以上

一支新疫苗的研发成本通常在 5 亿-21 亿美元之间,具体取决于制造商和疫苗。

默克-埃博拉疫苗: 2014 年 11 月,默克支付 Newlink 5000 万美元专利费, 接手了埃博拉疫苗的研发并开启临床实验;此后仅美国生物医学高级研究和发展局(BARDA)就投入了超过 1.75 亿美元支持默克的埃博拉疫苗研究。

强生-埃博拉疫苗:截至 2014 年 10 月,强生已经为研发埃博拉疫苗投入了大约 2 亿美元资金。2015 年 1 月,欧盟下属创新药物研发中心向其追加投资1.16 亿美元。BARDA 也在 2015 和 2017 年先后签署了价值 6900 万美元和4400 万美元的发展资金。

Inovio-MERS 疫苗:2018 年流感准备创新联盟(CEPI)资助其 5600 万元。目前进入 MERS 疫苗二期临床。

2. 回报:时效性至关重要

2009 年 9 月 3 日,北京科兴甲型 H1N1 流感疫苗获批 CFDA 注册申请,成为全球首支甲型 H1N1 人用疫苗。截至当年年底,科兴生物仅用了一个季度,便售出 H1N1 疫苗 1008 万剂,带来收入 2970 万美元(约合人民币 2.07 亿)。

然而 2010 年,科兴生物的 H1N1 疫苗全年销售额降至 720 万美元。主要原因有两点:(1)随着 2010 年全球疫情的退潮,接种需求明显下滑。(2)与我国疫苗实施分类监管有关。当 2009 年甲型 H1N1 流感爆发时,政府紧急采购疫苗并免费接种,然而 2010 年大流感在全球退潮,H1N1 疫苗随即被列入二类,政府不再采购,由国民自费、自愿接种,接种人群便大幅下降。

因此,疫苗的时效性和商业可行性也是药企投入研发的考虑之一。

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(报告来源:川财证券)

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