史上第二例艾滋病人被治愈 基因编辑尝试仍在路上

导读

继 “柏林病人”之后,“伦敦病人”成为世界上第二例被宣布治愈的HIV感染者。未来是否能够通过“人为”方式阻断HIV病毒进入人体的通路?科学家的尝试仍在路上

史上第二例艾滋病人被治愈 基因编辑尝试仍在路上

继 “柏林病人”之后,医学史上第二位被治愈的艾滋病患者已经产生。图/视觉中国

史上第二例艾滋病人被治愈 基因编辑尝试仍在路上

文丨财新记者 马丹萌

继 “柏林病人”之后,医学史上第二位被治愈的艾滋病患者已经产生。3月10日,《柳叶刀·艾滋病病毒》杂志刊发论文,跟进“伦敦病人”治疗进展,确认其病情改善评估不再是“长期缓解”,而是“治愈”。

今年40岁的“伦敦病人”在2003年被发现感染HIV病毒,2012年12月,他又被诊断为晚期霍奇金淋巴瘤,需要进行造血干细胞治疗。2016年,患者病情恶化,为治疗癌症,他决定接受造血干细胞移植。

干细胞捐赠者携带有两个CCR5Δ32等位基因拷贝,在接受移植后,该患者成为CCR5Δ32纯合子。2017年9月,该患者停止服用抗逆转录病毒药物,在接下来的18个月中,其血液中再未检测到HIV病毒。

研究团队当时将相关论文投稿至《自然》杂志后发表,但18个月检测不出HIV病毒仍只能被称为“长期缓解”,对于患者是否被“治愈”,研究者当时尚不敢轻易下结论,称还需要进一步观察。(详见财新网“史上第二例艾滋病人被治愈?专家称还有待观察”)

此次论文发表距离患者进行造血干细胞移植已经过去了30个月,患者血液、脑脊液、肠组织、或淋巴组织都没有检出有复制能力的HIV病毒;在外周血T淋巴细胞中,移植造血干细胞形成的嵌合现象达到99%,CD4 细胞数也恢复到正常水平。

论文解释,根据数学模型,在HIV病毒靶细胞中,如果移植造血干细胞嵌合比例超过80%,患者有超过98%的可能性为长期缓解或治愈状态,而当嵌合比例超过90%时,就有99%的把握认为患者长期缓解或治愈。研究者结合此前“柏林病人”的经验,认为此次嵌合比例达到99%,可表明“伦敦病人”被治愈。

比“柏林病人”更温和

自1978年发现艾滋病毒以来,人类与这一疾病的抗争从未停止。目前对艾滋病广泛采用的治疗手段是“高效抗逆转录病毒治疗方法”,俗称鸡尾酒疗法,由华裔科学家何大一发明。这种疗法使用多种药物,可以避免HIV病毒对单一药物迅速产生抗药性,较大限度地抑制病毒在人体内的复制,并且能修复部分免疫功能。但鸡尾酒疗法并不能彻底清除病人体内的HIV病毒,而且存在病人体液仍具有低传染性等问题。

提摩西·布朗(Timothy Brown),也就是“柏林病人”,是历史上第一个被“治愈”的HIV感染者。他于1966年出生于美国西雅图市,1995年在柏林求学时,被诊断出HIV阳性,此后10年间,他一直依靠鸡尾酒疗法控制体内病毒。

但在2006年,布朗被确诊患有急性髓细胞性白血病,他先后接受3个疗程的化疗,却无法抑制病情。2007年,他决定采用造血干细胞移植来治疗白血病。

布朗的医生做出了一个大胆的决定,在选择干细胞移植者时,找到既能配型成功,同时又携带CCR5Δ32等位基因的捐赠者。这种基因在高加索人中只占1%。2007年2月6日,布朗接受了第一次造血干细胞移植,他的免疫系统得到重建,在几个月后就检测不到HIV病毒。

但到了2007年底,布朗的白血病复发,不得不又一次接受了同一个捐献者的干细胞移植。在第二次移植的20个月后,研究人员宣布即使停止接受抗逆转录病毒治疗,他的体内也再没有检测到HIV病毒。2017年,51岁的布朗在西雅图的CROI(国际逆转录病毒和机会感染大会)艾滋病大会上庆祝了自己逃离HIV病毒的第10个“重生之日”。

相比之下,“伦敦病人”接受的治疗相对温和,除了在他移植后2个月肠道出现过移植物抗宿主病(GvHD),此后没再出现移植物抗宿主反应,也没有服用免疫抑制药物。到目前为止,他只接受了一次造血干细胞移植,也没有经受高强度放疗和化疗带来的痛苦。

基因编辑效果仍不理想

40余年间,科研人员一直试图摸清艾滋病毒入侵人体健康细胞的机制。CCR5基因就被认为可形成一类蛋白通路,HIV-1病毒依赖于该通路入侵人体免疫细胞,一旦改变该通路,HIV-1病毒就无法入侵和杀死免疫细胞,这也是为什么“柏林病人”与“伦敦病人”在接受了携带CCR5Δ32的造血干细胞后,艾滋病也能被治愈。

但既能配型成功、同时带有CCR5Δ32基因的捐赠者比例很小,有没有可能通过基因编辑的方式“人为”改变CCR5基因,阻断HIV病毒进入人体的通路?2019年9月11日,《新英格兰医学杂志》在线发表了解放军第307医院造血干细胞移植科原主任陈虎、北京大学生命科学学院教授邓宏魁等人的一次尝试。

患者为一名27岁男性,在2016年5月14日和5月30日分别诊断患有HIV-AIDS和急性淋巴细胞白血病(T细胞型)。供体细胞则来自于一名中华骨髓库中的33岁男性,CCR5基因没有突变。

研究人员运用基因编辑技术CRISPR/Cas9对供体造血干细胞和祖细胞(HSPCs)的CCR5基因进行敲除,并将其移植到患者体内,后进行19个月的随访观察。

结果显示,进行移植后,患者淋巴细胞和T细胞亚群数量明显增加,白血病在移植后第4周就处于完全缓解状态,并在随访的19个月内持续。

但该研究中HSPCs的CCR5体外敲除效率仍然偏低,测序结果显示,CCR5基因插入或缺失效率仅有17.8%,在整个随访期内,患者骨髓有核细胞的CCR5敲除比例为5.20%-8.28%。

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