寻找新冠肺炎特效药为何这么难?科普来了

新型冠状病毒感染是由病毒2019-nCoV引发的,而目前对这种病毒还没有针对性的特效药,这也是病毒肆虐的重要原因。寻找新型冠状病毒特效药的努力正在日以继夜地进行中,也是万众瞩目的焦点。那么,寻找特效药需要经过什么样的路程呢?我们特约知名科普作家张田勘为读者作些解读。

寻找新冠肺炎特效药为何这么难?科普来了

问:药物研发的一般原则是什么?

答:2019-nCoV病毒与引发严重急性呼吸综合征(SARS)的病毒SARS-CoV和引发中东呼吸综合征(MERS)的病毒MERS-CoV是相似的。直到今天,引发严重危害人类疾病的这三种病毒都还没有找到特效药和疫苗。现在对新型冠状病毒感染的治疗,都是靠支持疗法和对症疗法来治疗,例如,发烧用退烧药,呼吸困难给氧,有并发感染用抗生素。

然而,一段时间媒体又报道了很多治疗新型冠状病毒感染的药物,有的说是在研究中,有的说已经应用于临床试验,还有的说治疗效果很好,例如目前最热门的药物瑞德西韦、利托那韦、阿比朵尔、达芦那韦、磷酸氯喹等。但是,所有这些都还是探索甚至猜测,并没有定论。哪怕是最有希望的瑞德西韦,也只是进入了中国的临床3期试验。这就要首先弄清,药物研发、制造和使用的基本原则。

所有现代医学的药物研发、批准都必须遵守随机双盲对照研究,即循证医学的金标准原则,这是所有科学研究发展到今天从逻辑和实证上建立的硬核原则和标准,只有按照这样的标准研发出来的药物,才会有真实的疗效和可靠的安全性。

随机双盲对照原则指的是,研发一种药物,例如特别针对(抑制、抗御、破坏、消灭)冠状病毒的药物,需要随机采用至少两个小组的人群、动物,一组用药,一组给予安慰剂,但是两组试验对象的条件大致相当,如年龄、性别等,对同一种药物进行试验。双盲则是指,医生和志愿者(包括参加试验的病人和正常人)都不知道是在试验什么药物。

在随机双盲对照原则之下,要进行体外试验、动物试验、临床人体1-3期试验,以及药物上市之后的第4期试验。人体1期试验是从药理学来观察药物的效果和对人是否安全,一般需要20-30位受试者。人体2期试验主要是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,一般需要100位受试者。3期临床试验主要是对药物的治疗作用进行确证,目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系,也全面评价药物的有效性和安全性,需要300位受试者。

整个1-3期试验完成后才能向医药管理部门申请上市和进入临床使用。在新药使用1年或2年后,要由药物研发者对新药上市后的使用情况进行再评估,这就是4期临床试验,目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应,评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。4期试验不要求设置对照组,但是要求试验病例在2000人以上。

只有按这样的严格标准研发出来并使用的药物,才会既有效又安全,但是,所谓安全是相对的,因为任何药物都有不良反应。而对药物不良反应的监控和上报,实际上又可看做是临床5期试验了。如果一款药物不良反应太大,就要从市场和临床上撤回,也即召回。

针对最近热议的抗病毒“特效药”,钟南山日前就表示,临床试验可以通过绿色通道加快,但必须走程序。“很多实验室找到一个苗头,就希望马上完全进入临床,这个要小心,伦理审查一定要通过。临床医生还是要按临床的规矩来做。”

问:大家都很关心的瑞德西韦是什么样的药物?

答:根据药物研发的基本原则,最近热议的“可能有效”药物都不是新药,有的是已经研发了一段时间但还没有正式批准上市的药物,如瑞德西韦,有的是已经上市的老药,如阿比朵尔、达芦那韦。一种药物从动物试验开始到人体试验完成并批准上市,一般要10年以上,因此,如果想从头开始研发新药来对抗2019-nCoV、SARS-CoV和MERS-CoV,基本是不可能的。

尽管这几种药物都是“老药”(瑞德西韦尽管未批准上市,也可一并算作老药),但是它们的用途和适应病症都不是针对冠状病毒的,所以,这些药物都是“老药新用”和“老药他用”。

瑞德西韦是美国吉利德公司(Gilead)的在研广谱抗病毒药物,主要用于抗御埃博拉病毒。目前正在刚果(金)开展治疗埃博拉出血热的2期和3期临床研究,尚未在全球任何国家获得批准上市。这种药物之所以最受关注,主要因为它有几个方面符合药物的科学原理和药物的研发原则。

首先,瑞德西韦是一种在研药物,具有人体上使用安全性和有效性的数据,尽管这是从抗埃博拉病毒得出的结论。

其二,除了正在刚果(金)进行抗埃博拉病毒的2期和3期试验外,该药在前期细胞和动物试验中,都显示了对SARS-CoV和MERS-CoV有较好的抗病毒活性。这也提示,该药可能也有抗2019-nCoV的作用,因为这3种病毒有相似性。

其三,瑞德西韦的药理显示,它原本是一种核糖核酸(RNA)聚合酶抑制剂,可通过抑制病毒核酸合成来抗病毒。它的作用靶点是RNA聚合酶,这种酶也存在于2019-nCoV上,而且结构上非常相似,因此可能具有抑制2019-nCoV的作用。

最后,美国已经用瑞德西韦治疗一名新型冠状病毒感染者有效,也就是说,具有初步的临床试验(使用)的结果,尽管只有1例,也算是有了临床试验的结果。

尽管瑞德西韦显示了抗2019-nCoV的效果,但是,按照药物研发的原则,当一种药物与其原先设计的治疗病症不是同一类病症时,以及从研发的国家进口到其他国家时,也要根据进口国的法律进行人体试验。只有结果有效和安全,才能获得进口国的批准。这也是瑞德西韦在中国必须进行临床试验的原因。

根据2017年12月28日国家食品药品监督管理总局发布的《总局关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》,在公共健康受到重大威胁情况下,对取得实施强制许可的药品注册申请,予以优先审评审批。同时,2019年12月10日,国家食品药品监督管理总局发布了《药品注册管理办法(征求意见稿)》,在发生突发公共卫生事件之时、之前和之后,国家食品药品监督管理总局可以依法决定对突发公共卫生事件应急所需防治药品实行特别审批。

从瑞德西韦无偿提供给中国试用,到国家食品药品监督管理总局批准进行临床试验,只用了3天时间。2020年2月2日,吉利德公司和中国医学科学院药物研究所作为进口药品联合申报临床试验,2月4日获得国家食品药品监督管理总局临床试验批件。

批件的具体内容为,国家食品药品监督管理总局批准中日友好医院和中国医学科学院药物研究所联合申报的注射用瑞德西韦直接进入3期临床试验。研究包括两项。一项研究评估瑞德西韦用于确诊感染2019-nCoV且已住院但未表现出显著临床症状(如需要额外吸氧)的患者的治疗效果;另一项研究是评估瑞德西韦用于出现较严重临床症状(如需要吸氧)的确诊病患的疗效。

这些研究是3期随机、双盲、安慰剂对照多中心研究,以评估瑞德西韦对住院的轻度和中度2019-nCoV呼吸系统疾病成年患者的疗效和安全性。试验于2020年2月5日开始,于2020年4月27日结束。计划招募308名志愿者(患者),试验组和对照组在第1天分别给予瑞德西韦和安慰剂200毫克剂量,此后每天一次100毫克静脉注射维持剂量,持续9天。据新华社发布的消息,以往临床试验分组通常按照1:1进行,即1份治疗用药、1份对照组。这次为了重症病人得到较好的救治,专家组按照2:1进行试验,也就是临床试验患者中约66%可以用到瑞德西韦,而对于安慰组的病人,其他标准治疗还是一样进行,不会延误。

问:除了瑞德西韦,其他几种药物的情况又是怎样?

答:除了瑞德西韦,其他几种药物在抗2019-nCoV方面的效用试验也在紧张进行中。

阿比朵尔是一种抗病毒药物,由苏联药物化学研究中心研制开发,主要用于治疗甲、乙类流感病毒引起的流行性感冒,同时对其他一些呼吸道病毒感染可能也有抗病毒活性。达芦那韦和克力芝是抗艾滋病病毒(HIV)药物,与其他抗逆转录病毒(HIV就是一种典型的逆转录病毒)药物合用效果更好。

磷酸氯喹则是控制疟疾症状的药物,也可用作抗阿米巴药物,对某些自身免疫性疾病,如类风湿关节炎、红斑狼疮、肾病综合症等也有效。

研究人员对阿比朵尔、达芦那韦进行了体外细胞试验,而且也采用的是对照组试验。阿比朵尔在10-30微摩尔浓度下,与药物未处理的对照组比较,能有效抑制冠状病毒达到60倍,并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。达芦那韦在300微摩尔浓度下,能显著抑制病毒复制,与未用药物处理组比较,抑制效率达280倍。

另一个研究团队通过计算机模拟方式,研究克力芝的两种主要成分洛匹那韦和利托那韦,与2019-nCoV的两种蛋白酶的对接可行性。结果发现,利托那韦与冠状病毒内肽酶C30的对接结果最好。因此,研究人员推测如果克力芝对2019-nCoV具有疗效的话,其主要应归功于利托那韦对内肽酶C30的抑制。

但是,这只是体外试验和计算机模拟试验,还没有进展到动物和人体试验。因此,也有研究人员申请进行阿比朵尔抗2019-nCoV的临床试验,而且已经从2020年1月25日开始。采用的也是随机双盲对照临床试验原则,将2019-nCoV感染者分为三组。一组给予阿比朵尔200mg/次、3次/日,另一组给予阿比朵尔400mg/次、3次/日,第三组只用安慰剂,时间都是5天。而且,三组患者其他抗病毒及综合治疗方法均一致。然后,研究人员将比较28天死亡率、ICU住院时间、机械通气时间、住院费用、抗生素使用费用、序贯性器官功能衰竭评分、CURB-65评分(用于评估社区获得性肺炎的严重程度,需要意识、呼吸频率、血尿素氮、血压及年龄5个参数)、急性生理及慢性健康状况评分,以及其他临床指标,以评估阿比朵尔抗2019-nCoV是否有效。

显然,这些药物用于并非最初研发的治疗目标疾病的其他疾病时,也必须进行临床试验来证明其有效和安全,才能获得国家食品药品监督管理总局的批准,正式用于治疗新型冠状病毒感染。

问:所谓同情使用原则是怎么回事儿?

答:所谓同情使用或用药原则,是指对于患有严重或危及生命疾病的患者,在不能通过现有药品或入选临床试验来得到有效治疗时,可以申请在临床试验之外使用未经上市许可的试验用药物。同情用药也称为扩大使用、病人使用,起源于20世纪70年代,那时美国食品药品监督管理局就允许对包括心血管、病毒性、肿瘤性的严重的、威胁生命的疾病进行治疗时使用试验性药物。

中国的《药品管理法》也采用了“同情用药制度”,第二十三条规定“对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物,经医学观察可能获益,并且符合伦理原则的,经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者”。

这也是卫生健康委“诊疗方案”推荐一些未批准的药物治疗新型冠状病毒感染的依据,但是需要在使用时让病人充分了解情况,并签署同意书,即遵守知情同意原则,还要报经医学伦理委员会批准。

上文所说的美国试用瑞德西韦治疗一名新型冠状病毒感染者就是根据同情使用原则进行的。美国的一名新型冠状病毒感染者入院治疗后病情恶化,在入院第7天,基于同情用药原则,对患者静脉注射瑞德西韦。据报道,入院第8天,患者症状出现立竿见影的改善,此后慢慢痊愈。

至于有些医生自己使用未经批准的药物,一是自己就是专业人员,是知情者,而且自己对自己负责,也算是知情同意。

来源 北京日报客户端

记者 王鸿良

编辑:蔡文清

流程编辑 刘伟利

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