惊!“鸡尾酒疗法”开创癌症治疗新时代!

鸡尾酒素以“色彩缤纷,口感独特”著称,不仅“长得漂亮”,而且还极具“内涵”,如此“内外兼修”,“魅力无限”,吸引着全世界各地的鸡尾酒爱好者们前去品尝,不论在宴会上还是在酒吧里,鸡尾酒都成为必点酒之一。

先列几种著名的鸡尾酒一睹风采:

1.玛格丽特

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玛格丽特被称为“鸡尾酒之后”,口感浓郁,带有清鲜的水果风味和龙舌兰酒的独特香味,入口酸酸甜甜,非常清爽。标准玛格丽特为黄色,还有鲜艳的绿色、蓝色等多种颜色。

2.新加坡司令

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新加坡司令是华侨严崇文在新加坡莱佛士酒店 Long Bar 酒吧里发明的,由琴酒和多种果汁混合而成,不仅口感酸甜,而且配上热情的樱桃白兰地和碳酸气体的跳动,喝起来更加舒畅。夏日午后,这种酒还能消除疲劳。

3.曼哈顿酒

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曼哈顿酒被推举为“鸡尾酒皇后”,据说是英国首相丘吉尔之母发明的,这款鸡尾酒包含了威士忌和甜威末酒,喝起来香味浓馥,甘甜可口,适合女性饮用,但应注意其酒精也较多。

4.龙舌兰日出

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龙舌兰日出,又叫特基拉日出,为夏季特饮,色彩艳丽鲜明,由黄逐步到红,像日出时天空的颜色,极具卖相。其由多种新鲜果汁和龙舌兰酒混合而成,喝起来既有浓浓的果香味,又有龙舌兰酒特有的热烈火辣,使人回味无穷。

以上是几种常见的鸡尾酒,今天我们要说的其实也和鸡尾酒有很大的关系。这是一种新兴的肿瘤治疗方法,受鸡尾酒的启发,首次将多种疗法共同“调配”在一起对癌症患者进行治疗,俗称“鸡尾酒疗法”,疗效在黑色素瘤和艾滋病中已经证实很不错,目前正在火热地开展肺癌临床试验,可能会开启肺癌治疗的新时代。

那么,这种“鸡尾酒疗法”又是怎么“调配”出来的呢?疗效到底怎样呢?

肺癌“鸡尾酒疗法”是谁设计的,负责人是哪个大腕?

该“鸡尾酒疗法”是由WIN联盟设计的,WIN联盟是一个集学术医疗中心,制药公司和诊断公司,支付方以及病人代表团体的包含17个国家的广阔网络。

研究由加州大学圣地亚哥分校,摩尔斯癌症中心的Razelle Kurzrock博士领导,由Enriqueta Felip联合主办,并计划在5个国家和8个WIN成员网站推出,分别是:加利福尼亚大学圣地亚哥分校的摩尔斯癌症中心和Avera癌症研究所(美国);莱昂·贝拉德中心和巴黎圣约瑟夫教堂(法国);Vall d'Hebron肿瘤学研究所(西班牙);卢森堡中心医院(卢森堡)和Chaim Sheba医疗中心(以色列)。

研究者打算在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中开展一项代号为SPRING的试验,用3种疗法联合的“鸡尾酒疗法”来提高NSCLC患者的治疗效果,并延缓耐药。

那么,为什么要选择3种疗法共同治疗而不是单一药物治疗呢?

研究者认为这是因为癌症是很复杂的,其中一个重要的原因就在于肿瘤细胞是不断变化的,在扩增和转移的过程中会发生一些基因突变,导致结构和功能的变化,原先很有效的药,可能此时就不管用了,所以肿瘤细胞仍然会在体内大量繁殖。而采用3种疗法联合进行治疗的“鸡尾酒疗法”,由于攻击的是肿瘤的不同致癌位点(肿瘤的弱点),疗效就会大大提高,而且还会延缓药物耐药的时间,也就是说即使对某个药物耐药了,其他药物还会继续发挥杀伤作用。举个栗子,这就相当于3个人从不同部位攻击同一个人,一个人专门攻击头部,让其眩晕;一个人专门攻击腿部,让其站不稳;一个人专门攻击两边肋骨,让其疼痛难忍,那么那个人很快就会被KO掉了。即使这个人抗击打能力极强,对腿部的攻击产生了耐受,像蚊虫叮咬一样反应不大,也会招架不住软肋和头部的重击,最后仍会败下阵来。所以说,用一种以上的药物联合治疗比单一药物治疗效果要好,可以尽可能地达到消灭肿瘤,达到治愈癌症的目的。

肺癌“鸡尾酒疗法”有哪些“成分”?

研究者经过缜密研究,决定选择帕博西尼(Ibrance,Palbociclib)、阿西替尼(Inlyta,Axitinib)和阿维单抗(Bavencio,Avelumab)作为这款“鸡尾酒疗法”的三种成分。帕博西尼能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6),从而阻断肿瘤细胞的恶性增殖。阿西替尼是抗血管生成药物,能够阻断酪氨酸激酶受体(c-Kit),血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR),从而阻断肿瘤靠不断生成新的血管来转移和扩增的“黄粱美梦”。而阿维单抗是PD-L1抑制剂,能够增强免疫细胞识别肿瘤细胞的能力,从而对肿瘤细胞大开杀戒!

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▲ 帕博西尼(Ibrance,Palbociclib)

这三种药物治疗NSCLC都有明确的疗效和毒性数据,而且联用不会产生重叠毒性。帕博西尼治疗NSCLC,患者客观缓解率为50%,中位无进展生存期为12.5周;阿西替尼治疗NSCLC,疾病控制率为41%,中位无进展生存期为4.9个月,总生存期为14.8个月;阿维单抗治疗NSCLC患者客观缓解率为22.4%,中位无进展生存期为17.6周。

目前,该“鸡尾酒疗法”已经通过了美国FDA的批准,WIN准备用这种疗法对NSCLC患者进行一线治疗。

研究者计划招募一些没有驱动基因突变(EGFR突变,ALK重排,ROS1和MET外显子14跳跃突变)的适合一线铂类化疗的NSCLC患者,驱动基因突变被认为是癌症发生的重要原因。主要终点是评估一下这种“鸡尾酒疗法”的安全性和有效性,另外再验证一下可以对“鸡尾酒疗法”最佳获益人群进行筛选的高科技-“生物标志物算法”是否有效。

其实,在WIN之前,已经有试验证明这种类型的“鸡尾酒疗法”在黑色素瘤中效果不错,在艾滋病的治疗中还获得了很大的成功。

“鸡尾酒疗法”治疗黑色素瘤疗效

2015年3月,《Science Translational Medicine》杂志上发表了一项研究,表明:达拉菲尼(BRAF抑制剂)、曲美替尼(MEK抑制剂)和过继性T细胞疗法或PD1封锁(免疫疗法)三种疗法联合治疗BRAF V600E突变转移性小鼠黑色素瘤,抗肿瘤活性较高,所有肿瘤都消退了,被T细胞识别的肿瘤抗原暴露得更多,有更多T细胞结合在肿瘤细胞上,T细胞的杀伤能力更强,而且杀伤肿瘤细胞的细胞因子也释放得更多了,免疫抑制细胞数量减少。

“鸡尾酒疗法”成功将艾滋病变成了慢性疾病

治疗艾滋病的“鸡尾酒疗法”是由华裔科学家何大一发明的,这种“鸡尾酒疗法”是同时使用3-4种药物来治疗艾滋病,临床疗效显示:70%-80%的病人在治疗后体内病毒都出现了下降,几星期后,10名病人中7人身体状况明显好转,持久低热没有了,身上的溃疡也消失了,精力也变得充沛起来,更神奇的是血液中已查不出艾滋病毒的“蛛丝马迹”!

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但是,这些“鸡尾酒疗法”只是在特定人群中疗效不错,但是这个特定人群是怎么选出来的,是否是最佳获益人群尚不可知。有没有哪种方法可以对最佳获益人群进行筛选呢?SRING试验就进行了一次史无前例的大尝试,运用一种特殊的生物标志物算法,来对“鸡尾酒疗法”的最佳获益人群进行筛选。

这是种什么特殊的算法,又是怎样筛选出最佳获益人群的呢?

(1)SIMS最初用于筛选药物联合治疗方案

这个算法就叫做SIMS算法,它最初被用于筛选药物联合治疗方案。2015年,Kurzrock等在《Oncotarget》杂志上发表了一篇文章,对SIMS算法进行了说明。

原来SIMS算法筛选药物联合方案主要是通过3个步骤来完成的(如下图所示):1. 在细胞成分中找出可以利用的“介入节点”(也就是肿瘤可以被利用的弱点),比如基因突变或过表达。以HER介入点为例,HER介入点由受体(GFR, Her2, Her3和Her4)和配体(EGF, TGFA, NRG1, NRG2, NRG4和NRG4)组成。肿瘤细胞HER受体基因突变或者受体和(或)配体的过表达都会激活这个节点,也就是说暴露肿瘤细胞的弱点。2. 对介入节点在肿瘤细胞中的活跃状态进行评分,6分或6分以上的可以优先选择。3. 找出发生最频繁的并且是同时发生的介入节点,然后推荐联合治疗方案。

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最后,他们运用SIMS算法,发现了与肿瘤发生发展有关的24个介入节点(也就是肿瘤可以利用的弱点),并制定了针对这些介入点的评分系统,基于这个评分系统推测和遴选出了药物联合方案。

(2)SIMS算法被用于筛选最佳获益人群

但是在这次的SRING试验中,Kurzrock博士和同事们还希望利用SIMS算法筛选出“鸡尾酒疗法”的最佳获益群体。

他们先对SIMS系统进行回顾性测试,然后在后期研究中再进行前瞻性测试。研究人员认为,SIMS系统能够识别出药物组合中任一单药的最佳获益人群,那么同时是这3种药物最佳获益人群的患者,也就是联合治疗方案的最佳获益人群了。

目前,WIN精密肿瘤实验室的Brandon Young 已经打算利用Illumina公司的二代测序平台和HTG Molecular公司的EdgeSeq mRNA和miRNA表达样本对患者进行活检分析,之后由Eitan Rubin对数据进行整合,并运用SIMS算法算出最佳应答人群。

肺癌“鸡尾酒疗法”未来展望

除SPRING试验之外,WIN还准备再发展5种三药组合方案,以治疗更多的NSCLC患者,并进一步阐明SIMS的精准决策能力。

但这可能需要不同开发商甚至是竞争对手之间展开合作,对他们来说可能有一定的难度,而这也是SPRING试验中的3种药物都来自同一家公司的原因。

但是,基于“鸡尾酒疗法”疗效可能更好,越来越可能治愈癌症,很多公司还是愿意进行这种尝试。另外,如果SPRING试验成功的话,也会吸引更多的药企加入到“鸡尾酒疗法”的治疗队伍中来。

有的人可能会认为这种疗法药物较多,治疗成本会很贵,但是反过来想放任病人死去,也许是最便宜的事情。所以说,为了能救病人的命,提高他们的生活质量,成本暂时较高也是值得的。而且如果这种疗法非常凑效的话,治疗成本是会逐年下降的。

正如SPRING试验的领导者Kurzrock博士所说的,假如我们对没有经过筛选的病人,给予了昂贵的药物,而那些药对他们根本无效。没有什么,比这个更糟糕。

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