过冷技术可延长人类肝脏体外保存时间|“小柯”论文速递

过冷技术可延长人类肝脏体外保存时间|“小柯”论文速递

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《自然—医学》:Volume 25 Issue 9

● 脂质在我们增重或减肥过程中发生了什么

近日,瑞典卡罗林斯卡学院K. L. Spalding、P. Arner团队在脂肪代谢与体重的长期变化研究领域取得进展。相关论文2019年9月发表在《自然—医学》上。

在十六年时间里,研究小组跟踪测定了成年人脂肪细胞脂质的周转率(储存和清除脂质的能力)。方法是测量脂肪组织甘油三酯中含有放射标记的14C。

随着人们年龄的增长,脂质去除率下降,未能相互调节脂质摄取率,从而导致体重增加。

体重的大幅度下降并不是由脂质去除的变化引起的,而是由脂肪组织中脂质吸收的速度引起的。

此外,基线去脂率低的个体在减肥后更有可能保持体重稳定。因此,脂质代谢适应可能对维持明显的减肥很重要。

综上所述,脂肪脂质代谢是人类超重/肥胖长期发展和减肥维持的重要因素。

研究人员表示,全球范围内的肥胖流行,使得了解脂质周转率如何调节脂肪组织质量变得非常重要。

横断面研究表明,过多的身体脂肪与降低脂肪脂质去除率有关。脂质周转率在人的一生中是恒定的、还是在长期增重或减重过程中发生了变化,目前尚不清楚。

相关论文信息:

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0565-5

● 造血干细胞治疗凡科尼贫血临床研究

近日,西班牙能源环境与技术研究中心Juan A. Bueren研究小组领衔的国际研究团队,实现了基因修饰造血干细胞在凡科尼贫血非条件患者中成功移植。2019年9月,国际知名学术期刊《自然—医学》发表了这一成果。

凡科尼贫血(FA)是一种DNA修复综合征,由迄今发现的22个FA基因中的任何一个突变产生。FANCA突变占全球FA案例的60%以上。

临床上,FA与先天性异常和癌症倾向有关。骨髓衰竭是FA的主要病理特征,70-80%的FA患者在生命第一个十年变得明显。

在这项临床研究中,研究人员证明,对于具有FA亚型A的条件化患者,慢病毒介导的造血基因疗法可重复地赋予非基因校正的造血干细胞(HSCs)的植入和增殖优势。

插入位点分析揭示了校正的HSC的多能性,并且显示这些细胞的再增殖优势不是由于治疗性原病毒的遗传毒性整合造成的。

通过获得的造血祖细胞和T淋巴细胞对DNA交联剂的抗性,显示血液和骨髓细胞的表型校正。

此外,在基因标记水平最高的患者中观察到骨髓衰竭中止。

在接受FA治疗的非条件患者中,逐步植入经纠正的造血干细胞,支持基因治疗,应该成为这种危及生命的疾病的一种创新的低毒治疗选择。

相关论文信息:

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0550-z

● 抗HIV病毒药物研发获得突破

一种高效长效小分子HIV-1衣壳抑制剂,在人源化小鼠模型中具有疗效。该成果由美国Gilead Sciences公司Stephen R. Yant研究团队牵头研究获得。2019年9月出版的《自然—医学》在线发表了这一研究成果。

研究团队报告了GS-CA1,一种新的原型小分子HIV衣壳抑制剂,具有抗HIV-2和所有主要HIV-1类型的特殊效力,包括对目前临床使用的抗逆转录病毒药物具有抗性的病毒变体。

作用机制研究表明,GS-CA1直接与HIV-1衣壳结合,并干扰衣壳介导的病毒DNA核输入,HIV颗粒产生和有序衣壳的组装。

GS-CA1在体外选择不适合的对GS-CA1耐药的衣壳变体,其对其它类型的ARV仍然完全敏感

其高代谢稳定性和低溶解度,使得在单次皮下给药后小鼠中的持续药物释放成为可能。

在感染HIV-1的小鼠模型中,GS-CA1作为一种长效注射单药疗法显示出了很高的抗病毒效果,其效果优于长效利福韦林。

总之,这些结果证明了超能衣壳抑制剂作为治疗HIV-1感染的新型长效药物的潜力。

据悉,艾滋病病毒感染者(PLWH)对每天服用药物带来的负担和耻辱表示担忧,并且可能会出现药物疲劳,导致治疗依从性不理想,以及耐药病毒变异的出现。这些都限制了未来的治疗方案。

为此,人们对长效抗逆转录病毒药物(ARV)有着浓厚的兴趣,因为这种药物的使用频率较低。

相关论文信息:

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0560-x

《自然—生物技术》

● 以色列科学家优化DNA存储技术

以色列理工学院Zohar Yakhini和Leon Anavy研究组,利用复合的DNA碱基通过减少合成周期,优化了DNA存储技术。相关论文2019年9月9日在线发表在《自然—生物技术》上。

研究人员通过对编码和解码方法的优化,利用复合的DNA碱基来探索信息冗余这种现象。

复合DNA碱基表示碱基在序列中的位置,由预定比例的四种DNA核苷酸的混合物组成。研究人员的方法使用较少的合成周期编码数据。

研究者将6.4 MB编码为复合DNA,具有可区分的组成中位数,与之前的报告相比,每单位数据的合成周期减少20%。

研究者还使用较大的、具有可区分的组成十分位数的复合字母表模拟编码,其显示足以能减少75%的合成周期。

研究者描述了适用的纠错码和推理方法,并研究了复合DNA碱基背景下的错误模式。

据了解,DNA的密度和长期稳定性使其成为一种吸引人的存储介质,特别是对于长期数据存储。现有的DNA存储技术涉及多个相同的分子的并行合成和测序,导致信息冗余。

相关论文信息:

https://www.nature.com/articles/s41587-019-0240-x

● 过冷技术可延长人类肝脏体外保存时间

美国哈佛医学院Korkut Uygun课题组近期研发出过冷技术可延长人体肝脏的保存时间。该项研究成果发表在2019年9月9日在线出版的《自然—生物技术》上。

研究人员建立了一种改进的过冷技术,通过在机器灌注期间降低冰晶形成,以及使用保护剂进行均质预处理,来避免人体肝脏的冻结。

研究人员发现,人体肝脏可以通过过冷处理以及亚常温机械灌注在-4°C下储存,从而有效地将器官的离体寿命延长27小时。

研究人员表明,过冷处理前后肝脏的存活率没有变化,过冷处理后的肝脏可以通过体外常温再灌注血液来承受模拟移植的压力。

研究人员表示,由于血管器官无法保存超过数小时,这导致了移植器官的稀缺。标准低温保存在4°C,这将肝脏保存期限限制在12小时以内。

研究人员之前发现,-6°C的超低温无冰储存可以延长大鼠肝脏的活性保存。然而,由于体积依赖的随机冰形成,将超低温保存应用到人体器官本质上是受限的。

相关论文信息:

https://www.nature.com/articles/s41587-019-0223-y

● 研究发现新抗生素鉴定方法

加拿大麦克马斯特大学Gerard D. Wright研究组发现,可以通过对常见抗生素基因簇的灭活来鉴别放线菌中隐藏的抗生素。该研究2019年9月9日在线发表在《自然—生物技术》上。

他们用CRISPR-Cas9基因组工程技术,敲除11种放线菌菌株中编码两种最常被重复使用的抗生素,链霉菌素或链霉素的基因。

研究报告说,这种简单的方法将产生不同的抗生素,否则这些抗生素会被掩盖。

他们能够快速发现罕见的和以前未知的抗生素变种,包括硫代乳霉素,阿米西汀,菲替罗菌素和5-氯-3-甲酰基吲哚。该策略可应用于现有菌株的收集以实现其生物合成潜力。

据介绍,放线菌是最大的细菌门之一,占土壤微生物群的13%至30%,是临床使用的抗生素种类的主要来源。

在筛选抗微生物制剂时,多达50%的放线菌菌株被丢弃,因为它们产生已知的抗生素类型。

尽管每种菌株可能具有产生多种化合物的能力,但由于已经表征的抗生素可能干扰新发现的化合物的筛选或纯化,因此菌株被丢弃。

相关论文信息:

https://www.nature.com/articles/s41587-019-0241-9

● 化学控制蛋白质二聚结构形成

近日,美国华盛顿大学教授Dustin J. Maly课题组揭示了蛋白质二聚作用的多输入化学控制,用于编程分级细胞反应。该研究2019年9月9日在线发表在《自然—生物技术》上。

为了增加可编程的翻译后行为的多样性,科学家构建了一个基于单个蛋白接收器的系统,该系统可以集成多种药物输入,包括已批准的疗法。

该系统使用一套工程化的方法读取蛋白,并将药物输入转化为多种输出,以提供受体蛋白的可变二聚状态。

研究证明,该单受体蛋白结构可用于编程多种细胞反应,包括转录和哺乳动物细胞信号传导的分级和比例双输出控。

该工具可以用来滴定Rac和Rho GTPases的竞争活性,以控制细胞形态。该多功能工具集将使研究人员能够对哺乳动物细胞过程进行翻译后编程并设计细胞疗法。

据悉,用于翻译后控制蛋白质功能的化学和光遗传学方法已经能够调节和工程化细胞功能。但是,这些方法大多只提供单输入、单输出控制。

相关论文信息:

https://www.nature.com/articles/s41587-019-0242-8

《自然—方法学》

● 细胞三维成像技术的新进展

美国德克萨斯大学西南医学中心Gaudenz Danuser课题组,发现利用3D显微镜可以稳定且自动检测亚细胞的形态。相关论文2019年9月9日在线发表于《自然—方法学》。

研究人员介绍了u-shape3D的方法,这种方法将计算机作图和机器学习相结合,用于探测3D细胞形态发生的分子机制,并测试形态发生本身影响细胞内信号传导的可能性。

研究者展示了一种通用的形态学图案检测器,可以自动发现片状伪足,丝状伪足,囊泡和其他组织。结合基序检测和分子定位,研究者测量PIP2和KrasV12与囊泡的差异关联。

正如膜定位蛋白所预期的那样,两种信号都与泡胛边缘相关,但只有PIP2在囊泡上增多。这表明亚细胞信号传导过程受局部形态学基序的差异调节。

总的来说,研究人员提出的计算工作流程,可以实现细胞形状和信号耦合的客观3D分析。

据了解,活细胞三维显微镜的快速发展,使得利用成像技术观察细胞形态和信号的细节达到前所未有的程度。

然而,系统地测量和可视化细胞内信号传导、细胞骨架组织和下游细胞形态学之间复杂关系的工具,还没有出现。

相关论文信息:

https://www.nature.com/articles/s41592-019-0539-z

● 单细胞中3D基因组结构和DNA甲基化的同步分析

美国索尔克生物研究所的Joseph R. Ecker和Jesse R. Dixon等研究人员合作,对单个人类细胞中的三维基因组结构和DNA甲基化进行了同时描绘。这一研究成果2019年9月9日在线发表在《自然—方法学》上。

研究人员表示,动态三维染色质构象是发育和疾病过程中基因调控的关键机制。

尽管如此,从具有细胞类型特异性分辨率的复杂组织中,分析三维基因组结构仍然具有挑战性。

最近的努力已经证明,使用单细胞测定,可以在复杂组织中解析细胞类型特异性表观基因组特征。

然而,尚不清楚单细胞染色质构象捕获(3C)或Hi-C谱是否能够有效地鉴定细胞类型,并重建细胞类型特异性染色质构象图。

为了应对这些挑战,研究人员开发了单核甲基-3C测序,以捕获染色质组织和DNA甲基化信息,并稳定地分离异质细胞类型。

将该方法应用于4200多个人类脑前额叶皮质细胞,研究人员用14种皮质细胞类型重建出细胞类型特异性染色质构象图。

这些数据揭示了细胞类型特异性染色质构象,与差异DNA甲基化之间的全基因组关联,表明调节基因表达的表观遗传过程之间的普遍相互作用。

相关论文信息:

https://www.nature.com/articles/s41592-019-0547-z

● 科学家开发出探测单细胞光学信号传导途径新方法

日本京都大学Michiyuki Matsuda团队开发出在活体双光子(2P)光遗传学中,荧光共振能量转移(FRET)辅助的黄素蛋白的光活化技术。相关论文2019年9月9日在线发表在《自然—方法学》上。

研究人员介绍,现有的光学二聚体以优化信号传导为途径,但它们在体内的用途有限,部分原因是它们在2P激发下的低效活化。

为了克服这一问题,研究人员开发了FRET辅助光活化技术,或称为FRAPA。在2P激发下,mTagBFP2有效地吸收能量并将能量转移到CRY2的发色团。

基于结构引导工程,开发了具有40%FRET效率的嵌合蛋白,并命名为2P激活的CRY2或2paCRY2。2paCRY2用于开发名为2paRAF的RAF1激活系统。

在表达2paRAF的三维培养细胞中,细胞外信号调节激酶(ERK)在单细胞分辨率下通过2P激发被有效激活。在表达2paRAF的小鼠的表皮细胞中也完成了ERK的光激活。

他们进一步开发了mTFP1融合的LOV结构域,其表现出对2P激发的有效响应。总的来说,FRAPA将为体内单细胞光学信号传导途径控制铺平道路。

相关论文信息:

https://www.nature.com/articles/s41592-019-0541-5

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